作为酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶抑制剂的、新的N-芳基和N-杂芳基脲类衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中Ｑ，Ｒ↑［１７］，Ｒ↑［１８］和Ｒ↑［１］的定义如文中所述。式Ⅰ化合物中酰基辅酶Ａ：胆甾醇酰基转移酶（ＡＣＡＴ）抑制剂，并可用作降血脂和抗动脉粥样硬化剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的N-芳基和N-杂芳基基脲衍生物、含有该类化合物的药用组合物、以及该类化合物在抑制胆固醇肠吸收、降低血清胆固醇和消除动脉粥样硬化形成中的应用。该类化合物是酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。饮食中被消耗的胆固醇(饮食胆固醇)由粘膜细胞和小肠以游离的胆固醇吸收。然后游离的胆固醇由酶ACAT酯化，组装到称为乳糜微粒的颗粒中，并释放到血流中。乳糜微粒是颗粒，在其中，饮食胆固醇被组装并被输送到血流中。通过抑制ACAT的作用，本专利技术化合物可以阻止肠吸收饮食胆固醇，因此可以降低血清胆固醇含量。所以本专利技术化合物可以用于预防动脉粥样硬化、心脏病发作和中风。通过抑制ACAT的作用，本专利技术化合物还能够将胆固醇从血管壁除去。该作用使本专利技术化合物既可用于阻止或消除动脉粥样硬化的形成，又可防止心脏病发作和中风。ACAT的其他抑制剂参见美国专利4，994，465，4，716，175和4，743，605(′175专利的分案申请)，公布号为0242610、0245687、0252524、0293880、0297610、0335374、0335375、0386487、0399422、0415123、0421456和0439059的欧洲专利申请。在PCT出版物WO90/15048和WO91/04027中描述了其他的ACAT的抑制剂。作为抗动脉粥样硬化剂的某些脲类和硫脲类化合物参见美国专利4，623，662。本专利技术涉及下式Ⅰ化合物 式中Q是氧或硫，R17-(CH2)n-(CR19R20)z(CH2)r-ArⅩⅩⅩⅧ，其中n是0或1至3的整数，z是0或1;r是0或1至4的整数，R19和R20独立地选自氢、任选卤化的(C1-12)烷基，任选取代的芳基(C1-5)烷基，(C3-8)环烷基-(C1-5)烷基和Ar;或者R19及R20与和它们相连接的碳原子形成(C4-7)环烷基环或苯稠合的(C5-7)环烷基或杂烷基环;其前提是R19和R20不能同时为氢;Ar选自下述基团之一 式中U是J，直接键-CH＝CH-或-CH2-CH2-;z，n和r的限定同前，X是3至10的整数，而W是0或1至X-1的整数。R21，R22及各R23独立地选自任选卤代的(C1-6)烷基，任选地卤代(C1-6)烷氧基，任选地卤代的(C1-6)烷硫基，苯基和卤素;其中，在所说烷基，烷氧基和烷硫基中的烷基可以是直链的，或者，如果含有3个或多个碳原子，可以是直链的，环状的，或者是环状和支链或直链残基的组合;或者R21和R22一起形成下式基团-J(CH2)t-J-或-(CH2)q-其中J是氧或硫;t是1至3的整数;q是3至5的整数;k是J-或-CH＝CH-;L是-(CH2)u或-(CH2)vJ-;u是3至5的整数;v是2、3或4;R18是氢，任选取代的(C1-8)烷基，任选取代的(3-8)环烷基，芳基或任选取代的芳基(C1-4)烷基，其前提是如果式ⅩⅩⅩⅧ中n，z或r中的任一个不是O，R18是氢;R1选自下述基团之一 式中m的限定同前;n是0或1。每个Ⅰ独立地选自0至3。R6和R15各自独立地选自下述基团卤素，(C1-6)烷基，(C1-6)卤代烷基，任选地卤化(C1-6)烷氧基，任选地卤化(C1-6)烷硫基，(C5-7)环烷硫基，苯基(C1-6)烷硫基，取代的苯硫基，杂芳硫基，杂芳氧基，(C1-6)烷基亚硫酰基，(C1-6)烷基磺酰基，(C5-7)环烷基亚硫酰基，(C5-7)环烷基磺酰基，苯基(C1-6)烷基亚硫酰基，苯基(C1-6)烷基磺酰基，取代的苯基亚硫酰基，取代的苯基磺酰基，杂芳亚硫酰基，杂芳磺酰基，和NR10R11，其中R10和R11相同或不同，并且选自氢，(C1-6)烷基，苯基，取代苯基，(C1-6)烷酰基，芳酰基，和取代的芳酰基，其中所说取代苯基和取代芳酰基是由一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧基，(C1-6)烷硫基，卤素和三氟甲基，或者R10和R11与它们相连接的氮原子一起形成哌啶，吡咯烷或吗啉环;并且B，D，E和G选自氮和碳，其前提是，B，D和E中的一个或多个是氮，其另一前提是，当G为氮时，基团ⅩⅥ以嘧啶环4或5位连接在式Ⅰ的氮上(4和5-位标为a和b)，其中所有的所说氮原子都可被氧化;或者R1是 其中R7，R8和R9可以相同或不同，各自独立地选自任选卤代(C1-5)烷氧基，任选卤代(C1-5)烷硫基，任选卤代(C1-5)烷基和卤素;其前提是，当R1是式ⅩⅩⅦ基团是，Ar是式ⅩⅩⅫ，ⅩⅩⅩⅢ或ⅩⅩⅩⅤ基团，并且，当Ar是ⅩⅩⅫ时，R19或R20不是烷基和卤代(C1-12)烷基，其前提是R19和R20不能同时为氢，并且在式ⅩⅩⅩⅧ中的r是0;本专利技术还涉及所说化合物的可药用盐。除非另外指明，本文使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。除非另外指明，本文中使用的术语“烷基”可以是直链，支链或环状的，并且可以包括直链和环状部分以及支链和环状部分。除非另外指明，本文中使用的术语“一个或多个取代基”意指以可利用成键位置计算，从1至最大可能数目的取代基。本文所采用的术语“所说非芳香环中的1个或多个碳原子”意指所有前述芳基稠合或杂芳基稠合系统中非芳环部分，而不是所述芳基稠合系统的芳香环部分的1个至所有碳原子。本文所采用的术语“所说芳环的1个或多个碳”意指前述所有芳香稠合和杂芳稠合系统的芳环部分的1个至所有的碳原子，或者是所说芳基稠合和杂芳稠合系统中所述芳香和非芳香环的1个至所有的碳原子。式Ⅰ化合物可以具有光学中心，因此，可以不同的立体异构构型出现。本专利技术包括所述式Ⅰ化合物的所有立体异构体，并包括它们的混合物。本专利技术还涉及下式ⅩⅩⅧ化合物 式中R21是(C1-3)烷基，R22是氢或(C1-3)烷基。优选的式Ⅰ化合物为下述化合物，式中R1是2，4，6-三氟苯基，2，6-二异丙基苯基，2，4-二氟苯基，6-甲氧基喹啉-5-基，6-甲基喹啉-5-基，6-甲硫基喹啉-5-基，6-甲氧基异喹啉-5-基，6-甲硫基异喹啉-5-基，6-甲硫基-8-乙酰氨基喹啉-5-基，4，6-二(甲硫基)嘧啶-5-基，4，6-二(甲硫基)-2-甲基嘧啶-5-基，2，4-二(甲硫基)吡啶-3-基，2，4-二(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基，2，4-二(乙硫基)-6-甲基吡啶-3-基，2，4-二(甲硫基)吡啶-3-基和2，4-二(异丙硫基)-6-甲基吡啶-3-基。特别优选的式Ⅰ化合物是N--N′-(2，3-二氢化茚-2-基)-N′-(4-异丙基苄基)脲;N--N′-(2，5-二甲基苄基)-N′-(2，3-二氢化茚-2-基)脲;N--N′-(2，4-二甲基苄基)-N′-(2，3-二氢化茚-2-基)脲;N--N′-(2，3-二氢化茚-2-基)-N′-(4-异丙基苄基)脲;N--N′-(2，4-二甲基苄基)-N′-(2，3-二氢化茚-2-基)脲;N-(2，5-二甲基苄基)-N-(2，3-二氢化茚-2-基)-N′-(6-甲硫基喹啉-5-基)脲;N--N′-(2-氯苄基)-N′-(2，3-二氢化茚-2-基)脲;N--N′-(2，3-二氢化茚-2-基)脲;N--N′-(2，3-二氢化茚-2-基)-N′-脲;N--N′-(2，3-二氢化茚-2-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用盐：＊＊＊Ⅰ式中Ｑ是氧或硫，Ｒ↑［１７］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＲ↑［１９］Ｒ↑［２０］）↓［ｚ］（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－ＡｒⅩⅩⅩⅧ，其中ｎ是０或１至３的整数，ｚ是０或１；ｒ是０或１至４的整数，Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］独立地选自氢、任选卤化的（Ｃ↓［１－１２］）烷基，任选取代的芳基（Ｃ↓［１－５］）烷基，（Ｃ↓［３－８］）环烷基－（Ｃ↓［１－５］）烷基和Ａｒ；或者Ｒ↑［１９］及Ｒ↑［２０］与和它们相连接的碳原子形成（Ｃ↓［４－７］）环烷基环或苯稠合的（Ｃ↓［５－７］）环烷基或杂烷基环；其前提是Ｒ↑［１９］和Ｒ↑［２０］不能同时为氢；Ａｒ选自下述基团之一：＊＊＊ⅩⅩⅩ，＊＊＊ⅩⅩⅪ，＊＊＊ⅩⅩⅫ，＊＊＊ⅩⅩⅩⅢ，＊＊＊ⅩⅩⅩⅣ和＊＊＊ⅩⅩⅩⅤ式中Ｕ是Ｊ，直接键－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；ｚ，ｎ和ｒ的限定同前，Ｘ是３至１０的整数，而Ｗ是０或１至Ｘ－１的整数。Ｒ↑［２１］，Ｒ↑［２２］及各Ｒ↑［２３］独立地选自：任选卤代的（Ｃ↓［１－６］）烷基，任选地卤代（Ｃ↓［１－６］）烷氧基，任选地卤代的（Ｃ↓［１－６］）烷硫基，苯基和卤素；其中，在所说烷基，烷氧基和烷硫基中的烷基可以是直链烷基，或者，如果其中含有３个或多个碳原子，则该烷基可以是支链的、环状的，或者是环状和支链或直链残基的组合；或者Ｒ↑［２１］和Ｒ↑［２２］一起形成下式基团：－Ｊ（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｊ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－其中Ｊ是氧或硫；ｔ是１至３的整数；ｑ是３至５的整数；ｋ是Ｊ－或－ＣＨ＝ＣＨ－；Ｌ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］Ｊ－；ｕ是３至５的整数；ｖ是２、３或４；Ｒ↑［１８］是氢，任选取代的（Ｃ↓［１－８］）烷基，任选取代的（Ｃ↓［３－８］）环烷基，或任选取代的芳基（Ｃ↓［１－４］）烷基，其前提是如果式ⅩⅩⅩⅧ中ｎ，ｚ或ｒ中的任一个不是Ｏ，Ｒ↑［１８］是氢；Ｒ↑［１］选自下述基团之一：＊＊＊ⅩⅩⅣ＊＊＊ⅩⅩⅤ或＊＊＊ⅩⅩⅥ式中ｍ是０或１至４的整数，Ｙ是０或１。Ｒ↑［６］和Ｒ↑［１５］各自独立地选自下述基团：卤素，（Ｃ↓［１－６］）烷基，任选卤代的（Ｃ↓［１－６］）烷基，任选地卤化（Ｃ↓［１－６］）烷氧基，任选地卤化（Ｃ↓［１－６］）烷硫基，（Ｃ↓［３－７］）环烷硫基，苯基（Ｃ↓［１－６］）烷硫基，取代的苯硫基，杂芳硫基，杂芳氧基，（Ｃ↓［１－６］）烷…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ES滨中，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]