＊＊＊Ⅰ化学式Ⅰ的化合物。其中Ｒ是氢、羟基，或氟，Ｘ是Ｈ↓［２］或ＣＨ↓［２］，用于治疗皮肤的超增生失调，治疗癌症和白血病，用于治疗皮脂腺疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学式Ⅰ的化合物 其中R是氢或特别是羟基或氟，X是H2或CH2。本专利技术也涉及将上述化合物用作治疗活性剂和利用上述化合物制备治疗超增生皮肤疾病，例如牛皮癣;治疗和预防白血病和癌症;治疗皮脂腺疾病，例如痤疮和皮脂溢皮炎，的药物。本专利技术也涉及了含有效量化学式Ⅰ的一种化合物，或化学式Ⅰ的两种或多种化合物的混合物的组合物，还涉及制备化学式Ⅰ化合物的方法和化学式Ⅲ′的中间体。 其中R′是氧代， 。如上所述，化学式Ⅰ的化合物促进人的角化细胞的分化和减少增生。因此，上述的化学式Ⅰ的化合物可在治疗超增生皮肤失调，如牛皮癣、基细胞癌、角化失调和角化病，中作为制剂。化学式Ⅰ的化合物在预防和治疗白血病和癌症中也作为制剂。化学式Ⅰ的化合物还用于治疗皮脂腺疾病和痤疮和皮脂溢皮炎。本专利技术的化学式Ⅰ的化合物的例子是26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25羟基-16-烯-23-炔-19-降胆钙化醇。在化学式Ⅰ的化合物中，R最好是羟基或氟。化学式Ⅰ的最好的化合物是26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α-氟代-25-羟基-16-烯-23-炔-胆钙化醇，26，26，26，27，27，27-六氟-1α，25-二羟基-16-烯-23-降胆钙化醇。下面具体参考如下的化学式流程图描述化学式Ⅰ的化合物的制备。流程图Ⅰ 在上面化学式流程图中，通过与一种碱，例如，正-丁基锂，和六氟丙酮反应，将化学式Ⅱ的化合物，一种已知化合物，转化成化学式Ⅲ的化合物。该反应是在约-50℃到约-100℃下，在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，进行的。通过骤冷反应物，接着用方便的处理和提纯，如用色谱法，回收化学式Ⅲ的化合物。最好在约-75℃温度下在己烷和四氢呋喃的混合物中，将化学式Ⅴ的化合物与正-丁基锂和化学式Ⅵ的化合物反应，在四氢呋喃溶剂中，用氟化四丁基铵方便地除去甲硅烷基保护基后，得到化学式Ⅰ的化合物。流程图Ⅱ 在反应流程图Ⅱ中，通过在一种醚溶剂，例如四氢呋喃，中，将化学式Ⅲ的化合物与氟化四丁基铵反应脱保护，从而得到化学式Ⅳ的化合物。在室温下，在氯化烃溶剂，如二氯甲烷，中，将化学式Ⅳ的化合物与氯铬酸吡啶鎓反应从而得到化学式Ⅴ的化合物。制备化学式Ⅰ的化合物的方法包括在一种溶剂中，在低温下使化学式Ⅴ的化合物。 与正-丁基锂和化学式Ⅵ的化合物 反应其中R″是是H，OH，F或OSi(CH3)2t.Bu和t.Bu是叔丁基和Ph是苯基，在除去甲硅烷基保护基后得到化学式Ⅰ的化合物。化学式Ⅵ的化合物是已知的(当X是H2和R″是OSi(CH3)2叔丁基时)或可用已知的方法制备。化学式Ⅰ的化合物可口服给药，治疗赘生性疾病，例如白血病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量在约0.1-10μg/天。这些化合物也可局部或口服给药，用于治疗超增生皮肤疾病，如牛皮癣，基细胞癌，角化失调，和角化病，对需要这种治疗的温血动物而言，例如对成年人而言其剂量约0.01-100μg/克局部制剂/天，或口服约0.001-100μg/天。这些化合物还可局部地或口服给药，用于治疗皮脂腺疾病，如痤疮和皮脂溢皮炎，对需这种治疗的受者而言，例如其剂量约0.1-1000μg/克局部制剂/天，或对成年人而言其口服剂量约0.07-770μg/天，约0.7-70μg/天比较优选。化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗超增生皮肤疾病上的有效活性可用下面的试验方法来证明，这些方法在现有工艺如在Holick等人的The Society for Investigative Dermatology，P709-714(1986)中，是已知的。人的角化细胞抗增生检定。细胞使人的新生角化细胞培养物在角化细胞生长介质(Keratinocyte Growth Media )(KGM 改良的MCDB153，Clonetics Inc.Catalog＃CC3001)中生长，并在需要时用抗菌素或氯化钙补充。该培养物是用标准方法，从新生包皮含上皮的角化细胞中得到的。抗增生检定用补充CaCl2的新鲜KGM介质喂养上述细胞，该介质中含有试验化合物或媒介物。试验化合物溶液制备如下收集1mg量在小玻璃管中，并在-20℃下贮存。加入足量100%乙醇，从而得到毫摩尔溶液，接着用小玻璃瓶中等分，用氩气覆盖，并在-20℃下贮存。将每一原料溶液融化一次，使用并排掉。从原料溶液得到的等分试样直接在介质中稀释，然后连续地从毫摩尔稀释到微微摩尔浓浓度。在一式三份孔中，用四种浓度试验化合物。对照孔仅用高浓度媒介物，如0.1%乙醇补充。在试验结束时在培养液汇集之前，用下面方法将细胞计数。用磷酸盐缓冲盐水洗涤试验皿，然后用胰蛋白酶/EDTA溶液孵化。将细胞悬浮，将等分试样放在等渗缓冲盐水中，并用电子粒子计数器计数。将该计数器周期校准，以测到正确大小的角化细胞。对一式三份孔中每个孔计数。根据所用的稀释物当量换标因素来计算细胞/皿的数量，结果列在表Ⅰ中，以在对照的培养液中得到的细胞数量的抑制百分数表示该结果。ED50是与对照物相比，得到50%细胞数量的剂量。表Ⅰ <p>化合物A是1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-胆钙化醇;化合物B25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇。化合物C1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟胆钙化醇。化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗赘生性疾病，如白血病、中的有效活性可用下面的方法来证明。HL-60分化检定HL60肿瘤细胞系最初由患前骨髓细胞白血病的患者中得到。将该细胞保持在悬浮液中并在5ml悬浮液介质中将其稀释至200，000细胞/ml。将化合物在四种浓度下在一式两份烧瓶中进行试验。对照的烧瓶仅用最高浓度媒介物，例如0.1%乙醇补充，将烧瓶在5%CO2中在37℃下竖式孵化4天。在第四天时，将1ml等分试样的细胞离心分离，除去介质，并将细胞再悬浮在0.2ml氮蓝四唑/佛波醇12-肉豆蔻酯13-乙酸酯(NBT/TPA)溶液中。将细胞悬浮并在转移到冰之前在37℃下孵化30分钟。移去等分试样，用血球计计算总数200个细胞。无色素粒的细胞被认为是未分化的，而那些含蓝黑甲 (表明NBT的转化)的细胞粒作为己分化计数。以计算黑细胞数量与已算出的细胞总数的之比作为分化细胞百分数表示结果。结果例在下面的表ⅡA和ⅡB中表 ⅡA NT表示未试验的。化合物D是1，25-二羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-19-降胆钙化醇。 化学式Ⅰ的化合物作为药剂在治疗皮脂腺疾病，例如痤疮和皮脂溢皮炎，上的有效活性可用下面的试验方法证明。从在美容外科手术中除去的面部皮肤得到的成人皮脂腺中分离皮脂细胞，并用小鼠3T3成纤维细胞压条法培养。这个方法包含用一种电角膜刀从真皮上分离表皮。然后用酶和机械方法处理真皮组织，从而产生皮脂细胞的单细胞悬浮液。该细胞在含10%胎儿牛血清和4μg/ml地塞米松的介质中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学式Ⅰ的化合物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ是氢或特别是羟基或氟，Ｘ是Ｈ↓［２］或ＣＨ↓［２］。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EG巴吉奥里尼，MR乌斯科科维克，SJ修艾，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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