取代的苯甲酸酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及下式化合物＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别为氢、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、羟基、酰氧基或卤素；Ｒ↑［９］是氢、羟基、酰氧基、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基或任意取代的低级烷基氨基；Ｅ↑［１］是氢或酯残留基；ｍ是１至４的整数；或其药物可接受的盐。本发明专利技术的化合物具有磷脂酶Ａ↓［２］抑制活性，可以用于治疗各种炎症。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的磷脂酶A2抑制剂。具体而言，本专利技术涉及对磷脂酶A2具有抑制效果的新化合物，该类化合物是生物活性物质thielocin的类似物，后者通过微生物如属于Thielavia属的Thielavia terricola RF-143制备。磷脂酶是一种酶，其存在于细胞和分泌液中，特别地，存在于蛇毒液，哺乳动物的胰腺，各种动物的血小板，较高级动物的关节炎渗出液等中。该酶专门水解磷脂。例如，该酶专门水解1，2-二酰基甘油磷脂的C-2脂肪酸酯，生成Lysoglycerophospholipid和脂肪酸。磷脂A2对神经、肌肉和心脏具有毒性，以及与上面的酶作用相结合具有抗凝血作用，通常据说该酶可以引起惊厥、张力减退、溶血、出血、浮肿、等等。而且，该酶还可以直接或间接地引起包括炎症类的临床症状。值得注意的是，磷脂酶A2被认为是一种在人体中的致炎性物质。如果致炎性物质磷脂酶A2的酶活性可以被抑制，由这种酶活性引起的或与其相联系各种疾病就可能被治疗。基于这种假设，正如阿的平和对-溴苯甲酰甲基溴已经被开发出来，本申请人也已经在欧洲专利申请号90304552-4、92913882-4，日本专利申请号234955/1990中要求保护和披露了新的磷脂酶抑制剂。但是，人们想要开发其他磷脂酶A2抑制剂，因为磷脂酶A2分子的类型是变化的，由于分子的结构不同，其分子的活性是不相同的。本申请人已经递交了日本专利申请，其中要求保护和披露各种有用的thielocin衍生物，它们经化学合成制备。现在，本申请人已经化学合成了新的具有较低分子量的thielocin衍生物，使用在各种thielocin衍生物中的thielocin B类作为先导化合物，并建立了本专利技术。具体地说，本专利技术涉及如下式的取代的苯甲酸或酯衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8分别是氢、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、羟基、酰氧基或卤素;R9是氢、羟基、酰氧基、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基或任意取代的低级烷基氨基，R9优选选自下列的基团-NHCH2COOCH2Ph、 -NHCH2COOEt、 -OCH2CH2CH2CH3、 其中Ph是任意取代的苯基;E1是氢，或酯残留基;m是1至4的整数;或其药物可接受的盐。用于本说明书中的一些术语定义如下术语“低级烷基”是指C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等等。术语“低级烷氧基”是指C1-C6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等等。术语“酰氧基”是指乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等等。术语“卤素”是指氯、溴、碘或氟。术语“酯残留基”是指具有1至8个碳原子的烷基(甲基、甲氧基甲基、乙基、乙氧基甲基、碘代乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、乙氧基乙基、甲基硫基乙基、甲基磺酰基乙基、三氯乙基、叔丁基、等等)、具有3至8个碳原子的链烯基(丙烯基、烯丙基、丁烯基、己烯基、苯基丙烯基、二甲基己烯基、等等)、具有7至19个碳原子的芳烷基(苄基、甲基苄基、二甲基苄基、甲氧基苄基、乙氧基苄基、硝基苄基、氨基苄基、二苯基甲基、苯基乙基、三苯甲游基、二-叔丁基羟基苄基、2-苯并呋喃酮基、苯甲酰甲基、等等)、具有6至12个碳原子的芳基(苯基、甲苯基、甲氧基苯基、二异丙基苯基、二甲苯基、三氯苯基、五氯苯基、2，3-二氢化茚基、等等)、具有1到至12个碳原子的N-羟基氨基化合物(丙酮肟、苯乙酮肟、乙醛肟、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、等等)、具有3至12个碳原子的烃化甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、二甲基甲氧基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、等等)、具有3至12个碳原子的烃化甲锡烷基(三甲基甲锡烷基、等等)、具有2至15个碳原子的单-氧化烷基，具有8至12个碳原子取代芳烷基(苯甲酰甲基、2-苯并呋喃酮基、等等)、具有6至12个碳原子的芳基(苯基、二甲苯基、2，3-二氢化茚基，等等)、具有2至12个碳原子的链烯基(烯丙基、(2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯基)甲基、等等)、等等。术语“任意取代的低级烷基氨基”是指可以有一个或多个取代基的烷基氨基，取代基可以相同或不同，选自芳基、尿烷衍生物的氨基和可以被酯化或酰胺化的羧基。上述的“尿烷衍生物”包括氨基甲酸乙酯、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸丙酯、氨基甲酸铵、氨基甲酸苯酯和氨基甲酸苄酯，在本专利技术中，任意取代的氨基甲酸苄酯是最优选的。此外“可以被酯化的羧基”包括羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等，在本专利技术中，乙氧基羰基和苄氧基羰基是最优选的。术语“任意取代的低级烷基”是指被一个或多个取代基任意取代的烷基，取代基可以相同或不同，选自低级烷氧基、卤素、羟基、氨基和任意取代的芳基，优选的取代基包括甲氧基、乙氧基、羟基、等等。芳基包括苯基、萘基、蒽基等等。术语“任意取代的低级烷氧基”是指被一个或多个取代基任意取代的烷氧基，取代基可以相同或不同，选自低级烷基、卤素、羟基、氨基和任意取代的芳基，优选的取代基包括任意取代的芳基。最优选的取代基是被低级烷氧基，如甲氧基和乙氧基取代的苯基。术语“任意取代的苯基”是指可以带有一个或多个取代基的苯基，取代基可以相同或不同，选自卤素、低级烷氧基、羟基、氨基和任意取代的芳基。本专利技术的化合物可以与能够与羧酸形成盐的碱金属(钠、钾等)，或碱土金属(钙，等)形成盐。本专利技术的化合物可以根据下面的制备方法A和B制备制备方法A 其中X是下式基团 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m和E1如上定义，R10、R11、R12、R13和R14分别为氢、低级烷基和羟基。在适当的溶剂中在-50℃至100℃，优选在0℃至室温下，和优选在碱存在下将化合物7与适当的胺或醇反应得到化合物8和9。胺可以使用脂族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺等等，芳族胺如，苯胺、甲基苯胺、二甲苯胺等等，和氨基酸，如甘氨酸及其酯、赖氨酸及其酯等等。醇可以使用甲醇、乙醇、甘氨酸苄氧基甲苯磺酰基醇或对-甲氧基-2-苯基乙醇等等。碱可以使用氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾、三乙胺、吡啶等等。溶剂可以使用醇，如甲醇、乙醇等等、二噁烷、四氢呋喃、DMF、DMSO、或它们的含水混合物。制备方法B(R9是烷基氨基) 其中R5、R6、R7、R8、X和E1如上定义。在还原剂，如硼氢化物，例如，硼氢化钠存在下将化合物10与R9H反应制备化合物11，如果需要的话，将后者去保护。反应在适当的溶剂中进行，反应温度在-50℃至50℃，优选在-20℃至室温，优选在氮气流中进行反应。醇，如甲醇、乙醇等等、乙酸、三氟乙酸、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、四氢吡啶和吡啶等等可以用作适当的溶剂。在该方法中，在制备化合物11之前可以先形成化合物11′，然后将化合物11′还原制备化合物11。还原反应使用本文前面描述的还原剂进行。另外，还原反应也可以使用氰氢化钠等，或通过催化还原根据常规的方法使用铂、钯、镍、钴、铁、铜等进行。本专利技术的化合物可以与各种载体结合配制成口服或表面用制剂。该化合物的剂量根据想要达到的治疗效果、给药途径、病人的年龄和体重而变化，因此，不能笼统地确定剂量。通常地，口服给药的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物：＊＊＊其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］分别为氢、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基、羟基、酰氧基或卤素；Ｒ↑［９］是氢、羟基、酰氧基、任意取代的低级烷基、任意取代的低级烷氧基或任意取代的低级烷基氨基；Ｅ↑［１］是氢或酯残留基；ｍ是１至４的整数；或其药物可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：松谷茂，吉田正，坂崎龙二，滕井康彦，田中和重，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]