截短侧耳素衍生物与环糊精的配合物和含有它的药物制剂制造技术

＊＊＊ Ⅰ 介绍了由以游离碱、酸加成盐或季胺盐型的式Ⅰ的截短侧耳素衍生物和环糊精形成的一些络合物和含此络合物的药物制剂。该络合物可以用络合上述截短侧耳素和一种适当的环糊精的方法制备，据证明可以作为药物（如抗生素），尤其是作为兽药使用，如以饲料添加剂形式使用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及截短侧耳素衍生物。具体说，本专利技术提供了截短侧耳素衍生物和环糊精的络合物以及含有这种络合物的药物制剂。截短侧耳素衍生物是对一系列病原微生物具有优良微生物学活性的抗生素。特别是式Ⅰ的截短侧耳素衍生物 即14-O-〔1-((D)-2-氨基-3-甲基丁酰基氨基)-2-甲基丙-2-基硫代乙酰基〕侧耳素(mutilin)，在游离碱形式下或者在酸加成盐或季(胺)盐形式下，对于许多革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌是高度有效的。由于存在这些性质，可以使用上述化合物作为治疗因这些病原体诱发的疾病的抗生素，其中大部分作为兽用药，例如用于家禽、猪、家畜、绵羊和山羊的疾病治疗，特别是呼吸道疾病和痢疾的治疗。环糊精是由α(1→4)-连接的D-吡喃(型)葡萄糖单元组成的环状低聚糖类，例如对α-、β-、和γ-环糊精来说，分别由6、7和8个单元组成，在文献中，例如在J.Szejtli著的＜环糊精技术＞(Kluwer Academic出版社，1988年)和D.Duchene著的＜环糊精及其工业应用＞(Sante′版，1987年)之中，对之作了详细介绍。在本专利技术制剂中，可以使用任何环糊精，例如α-、β-和γ-环糊精或其衍生物。优选使用β-或γ-环糊精或其衍生物，尤其是β-或γ-环糊精。α-、β-和γ-环糊精是无毒的化合物，它们可以作为口服制剂的药物赋形剂使用而无危险。此外，在许多国家还允许把β-环糊精作为人用食品添加剂使用。环糊精的衍生物，例如是含低级醇的醚类，像甲基环糊精或羟丙基环糊精等。人们从文献中获知，环糊精与适当的客体分子能够形成包合物(包合络合物)，但是难于预期用形成的络合物所得到的效果。根据本专利技术制剂的性质可以得出，其中同样存在包合络合物;因为仅仅从纯粹的物理状态混合物不能获得所观察到的那些所需的性能。出乎意料地观察到的现象是式Ⅰ化合物在游离碱形式下或者在季胺形式下与环糊精形成络合物时，所得到的药物制剂的性能，特别是饲料混合物的贮存稳定性得到显著改善。从例如Sandoz的美国专利USP4675330实施例12中可知，式Ⅰ化合物是已知物质。治疗或预防动物疾病时，抗生素的优选给药方式是在饮水或饲料中投药。虽然水溶性盐酸盐形式下的式Ⅰ化合物可以方便而有效地通过饮水给药，但是却难于借助于饲料给药，因为该物质被传统的全饲料混合物中所含成分所极快地分解。然而，对于实际使用来说，备用的饲料-药物混合物的稳定性是必不可少的一个条件，因为生产出这种混合物原料之后必须有可能将其贮存至少几个月。因此，人们需要这样一种制剂，它在备用饲料混合物中有适度的稳定性而且能够经口给动物投药。对于饲料来说，除了所说的稳定性要求之外，其它基本的使用要求是良好的吸收性，生产成本低，生产过程简单和被处置动物的接受性等。现在发现，包含以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式Ⅰ化合物和环糊精所形成的络合物的制剂，在很大程度上满足这些要求。因此，本专利技术涉及如上所述的以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式Ⅰ的截短侧耳素衍生物和环糊精的络合物，以下简记作“本专利技术的络合物”。本专利技术还涉及含有如上所述的以游离碱、药物适用的酸加成盐或季胺盐形式的式Ⅰ截短侧耳素衍生物和环糊精的络合物，同时还含有至少一种药物适用的载体或稀释剂的药物制剂，以下简记作“本专利技术的制剂”。本专利技术的络合物可以用这样一种方法制备，其中包括将以游离碱、酸加成盐或季胺盐形式的式Ⅰ化合物和一种适当的环糊精进行络合。本专利技术的方法按传统方式实施，优选在适于形成络合物的条件下与一种适当的环糊精接触。各种传统的方法修改方案均可以采用。可以简单地使所说化合物和环糊精的水溶液变干，为此可以采用冷冻干燥法、喷雾干燥法和/或蒸发法。所说的络合物还可以利用水使物理状态混合物变湿后充分捏和的方法制得，此外也可以在例如球磨机中研制这双组份物理混合物的方法制备。另外，通过溶液或溶剂混合物结晶的方法可以获得所说的络合物。式Ⅰ化合物与环糊精之比，可以在大范围内变化;此二成分间的摩尔比，例如可以大约1∶0.25至大约1∶2，优选大约1∶0.75至大约1∶1.25，尤其是大约1∶1。据证明，例如用1H-NHR谱法(见下述实验3)证明，在式Ⅰ化合物和环糊精分子之间形成一种化学键，这种键至少包含氢结合或范德华力。本专利技术的制剂按传统方式制造，例如用一种包括混合由上述定义的以游离碱、药物适用的酸加成盐或季胺盐形式的式Ⅰ截短侧耳素衍生物和适当的环糊精形成的络合物和至少一种药物适用的载体或稀释剂的方法制造。本专利技术的制剂可以用以游离碱形或水溶性或水不溶性盐形式的式Ⅰ化合物制造，优选盐酸盐。所形成的包合络合物在下列实验中得到更详细的说明1.相-溶解度图根据此相-溶解度图(参见D.Duchene著《环糊精及其工业应用》，Sante′版，1987年中，“包合物的研究和制造方法及其应用”一文)，得到了下列两种类型的包合物化合物Ⅰ(碱形)-β-环糊精AL型化合物Ⅰ(碱形)-γ-环糊精BS型。对于式Ⅰ化合物来说，与β-和γ-环糊精的络合常数分别为1050 M-1和1400 M-1。2.量热法在用微量热法测量式Ⅰ化合物的盐酸盐和β-环糊精的络合物时(参见《热化学学报》，109，139-143页，1986年中刊载的L.E.Briggner等人，“用金刚烷-1-羧酸盐微量热滴定β-环糊精”一文)，测得的络合常数为1004M-1。3.1H-NMR谱法在用盐酸盐形的式Ⅰ化合物和β-环糊精在D2O中的溶液得到的1H-NMR谱上，与式Ⅰ化合物纯溶液的1H-NMR谱相比，在信号位置上出现了明显的变化，这些变化因下列官能团所致质子号 式I化合物 β-环糊精与式I化(盐酸盐) 合物的络合物(ppm) (实施例3,ppm)16 d0.73 s宽带 0.6917 d0.97 s宽带 0.9618 s1.45 s 1.498e d1.99 d 1.724 s2.56 s宽带 2.5820.20 dd5.24 dd宽带 5.3519 dd 6.37 s宽带 ～6.54.差示扫描量热法一种相当于实施例1的由γ-环糊精和盐酸盐形的式Ⅰ化合物组成的制剂，其差示扫描量热曲热在193℃有一个吸热信号(10°K/min)。5.络合物分析相当于实施例1的制剂中含量的测定结果式Ⅰ化合物(盐酸盐)28.6%，H2O 5.9%。此含量相当于式Ⅰ化合物(盐酸盐)与环糊精之摩尔比为1∶1。在下列非限制性的实施例中，温度均指摄氏度值。实施例1加热下将5.76克γ-环糊精溶解在18ml水中，加入2.5克式Ⅰ化合物(盐酸盐)。搅拌下将溶液冷却到5℃。倾泻形成的白色晶形沉淀，在真空干燥室中干燥。实施例2加热下将7.8克β-环糊精溶于60ml水中，加入3.87克式Ⅰ化合物(盐酸盐)。将溶液减压蒸干，干燥残渣粉碎后过1mm筛。实施例3按与实施例2相似的方式操作，但是溶液在180℃空气温度下喷雾干燥。实施例4按与实施例2相似的方式操作，但是溶液被冷冻到-40℃3小时冷冻干燥之。实施例5加热下将2.9克γ-环糊精溶于10ml水中，加入2.5克式Ⅰ化合物(盐酸盐)。溶液在180℃空气温度下喷雾干燥。实施例6混合7.7克式Ⅰ化合物(盐酸盐)和15.5克β-环糊精，在捏和机中加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种以游离碱、酸加成盐或季胺型的式Ⅰ的截短侧耳素衍生物： ＊＊＊ Ⅰ 和环糊精的络合物。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：HF马图斯，E，蔡斯尔，
申请(专利权)人：生化企业，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]