肽的应用制造技术

ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）和某些相关化合物能用于提供一种用于治疗以一定的饮食制度辅以口服降血糖药治疗的糖尿病的药物。并观察到一种强的协同作用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)氨化物/或某些相关化合物在制备用于以一定饮食制度辅以口服降血糖药，治疗糖尿病的药物上的用途。本专利技术也涉及用所说药物治疗糖尿病的方法。糖尿病的特征是葡萄糖代谢作用降低，在糖尿病人中以高血糖水平表现出来。根据缺陷，糖尿病可分为两大类Ⅰ型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)(当病人在其胰腺中缺乏产生胰岛素的β-细胞时发作)和Ⅱ型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(除一系列其它异常外，发生在具有损坏的β-细胞功能的病人中。Ⅰ型糖尿病人现在以胰岛素治疗，而多数Ⅱ型糖尿病人则以刺激β-细胞功能的药剂或提高病人对胰岛素组织敏感性的药剂治疗。在使用的刺激β-细胞功能的药剂中，那些作用在β-细胞ATP-依赖钾通道上的药剂在现行的治疗方法中应用最广。所谓的磺酰脲类(例如，甲磺丁脲、优降糖、吡磺环己脲、甲磺吡脲(gliclazile)被广泛应用，其它作用在这种分子位点的药剂(例如AG-EE623ZW)正在开发中(AG-EE623ZW是对以下化合物的一个公司的编码(S)-(+)-2-乙氧基-4-丁基]-氨基]-2-氧乙荃]苯甲酸，欧洲专利公开号No.147，850(申请人Dr.KarlThomaeGmbH)中描述了该化合)。在使用的提高对胰岛素的组织敏感性的药剂中，二甲双胍是一个有代表性的例子。尽管磺酰脲类被广泛用于治疗NIDDM，但这种治疗法在多数情况下是不令人满意的在大量NIDDM病人中，磺酰脲不纯有效地使血糖水平正常化，因而病人患糖尿病并发症危险性大。而且，许多病人渐渐失去对磺酰脲治疗的应答能力，这样逐渐被迫使使用胰岛素治疗。这种从口服降血糖药到胰岛素治疗法的改变一般是由于NIDDM病人的β-细胞疲劳。因此，过去的几年里人们做了很多尝试来提供刺激β-细胞功能的新药剂，以便给NIDDM病人一种改进的治疗。近来，一系列源于胰高血糖素样(glucagon-like)肽-1的肽类被以作是治疗使用的促胰岛素剂。高血糖素样肽-1(也称作GLP-1)是一种存在于哺乳动物前(胰)高血糖素C-端部分的肽序列。1985年以前没有报道过GLP-1的特定生物活性，而1985年有人说明了GLP-1-一种片断的氨化物(称作GLP-1(1-36)氨化物)在有葡萄糖存在下，以一种剂量依赖方式刺激胰岛素从分离的预培养鼠胰岛(pancreaticislets)释放(Schmidt，W.E等Diabetologia28(1985)704-7)。这一发现说明GLP-1(1-36)氨化物和相关的肽类可能在治疗Ⅱ型糖尿病方面有用。由于它实质上同源于胰高血糖素和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(也称作GIP)的相近序列，Schmidt等人指出，GLP-1(7-36)表现出的胰高糖素和/或GIP样生物活性可能比完整的肽所表达的甚至更强。近年来人们的兴趣特别集中在GLP-1片断GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)氨化物和类似物和其功能性衍生物。代号GLP-1(1-36)指所述肽片断含有从母体肽(GLP-1)的N-端计数时的从第1个(包括第1个)到第36个(包括第36个)氨基酸残基。类似的，代号GLP-1(7-37)指所述肽片断含有从母体肽(GLP-1)的N端计数时的从第7个(包括第7个)到第37个(包括第37个)氨基酸残基。GLP-1(7-36)氨化物和GLP-1(7-36)的氨基酸序列由下式给出His-Ala-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-(Ⅰ)Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-X当X是NH2时上式代表GLP-1(7-36)氨化物，当X是Gly-OH时上式代表GLP-(7-37)。GLP-1(7-36)氨化物对人体是一种真正的促胰岛素剂，这一点已被Krecjmann，B.等说明，他们将这种肽注入到健康自愿者中去，观察到血浆胰岛素显著上升(Lancet2(1987)1300-304)。GLP-1(7-37)在糖尿病人和非糖尿病人中的促胰岛素作用已由Nathan，D.M等在DiabetesCare15(1992)270-76中说明。国际专利申请No.WO87/06941(申请人是TheGeneralHospitalCorporation)涉及一种含有GLP-1(7-37)及其功能性衍生物的肽片断和它们作为促胰岛素剂的应用。国际专利申请No.90/11296(申请人TheGeneralHospitalCorporation)涉及一种含有GLP-1(7-36)及其功能性衍生物的肽片断(其促胰岛素活性超过GLP-1(1-36)或GLP-1(1-37)的促胰岛素活性)以及它们作为促胰岛素剂的应用。国际专利申请No.91/11459(申请人Buckley等)涉及活性GLP-1肽7-34，7-35，7-36和7-37的有效类似物。Parker，J.C.等(Diabetes40(suppl.1)(1991)237A)在体外研究了GLP-1(7-37)与优降糖结合对鼠胰岛分泌胰岛素的作用。仅观察到两种药剂的加和作用。然而，就本专利技术者所知，由一种口服降血糖药与一种GLP-1片断或一种类似物或其一种功能性衍生物结合使用所获得的惊人的体内协同作用从未见公开。本专利技术基于惊人地发现当GLP-1相关肽一般与口服治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药(尤其是在治疗Ⅱ型糖尿病时与磺酰脲类)联合给药时，观察到一种协同作用。这种惊人的观察结果甚至在单用磺酰脲给药无反应的Ⅱ型糖尿病患者上被获得。这样，从较宽的范围来说，本专利技术涉及GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)氨化物，或一种含有GLP-1(7-37)序列片断的药理上可接受的肽，或这一肽的一种类似物或一种功能性衍生物，在制备用于治疗以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的Ⅱ型糖尿病的药物上的用途，并涉及治疗Ⅱ型糖尿病的方法，这一方法包括对有一定饮食制度并辅以口服降糖药的病人使用有效量的GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)氨化物，或一种含有GLP-1(7-37)序列片断的药理上可接受肽、或这一肽的类似物或功能性衍生物。在第一优选实施方案中，本专利技术涉及GLP-1(7-36)氨化物在制备用于以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的Ⅱ型糖尿病的治疗药物上的用途。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及GLP-1(7-37)在制备用于以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的Ⅱ型糖尿病的治疗药物上的用途。在另一优选的实施方案中，本专利技术涉及GLP-1(7-37)的一种类似物在制备用于以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的Ⅱ型糖尿病的治疗药物上的用途。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及一种GLP-1(7-37)功能性衍生物在制备用于以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的Ⅱ型糖尿病的治疗药物上的用途。在另一个优选的实施方案中，本专利技术涉及GLP-1(7-37)或其一个片断或包括GLP-1(7-36)氨化物的这些物质中任何一个的类似物或功能性衍生物在制备用于以一定饮食制度辅以甲磺丁脲治疗的Ⅱ型糖尿病的治疗药物上的用途。在另一个优选实施方案中，本专利技术涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）氨化物或一种含有ＧＬＰ－１（７－３７）序列片断的药理上可接受的肽，或这一肽的一种类似物或一种功能性衍生物在制备用于治疗以一定饮食制度辅以口服降血糖药治疗的糖尿病的药物上的用途。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：O科克，S爱芬迪思，M古尼克，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，S爱芬迪思，M古尼克，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]