Ｎ－苯硫脲衍生物及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及式Ｉ的化合物，它们可用于治疗动脉粥样硬化。本发明专利技术也涉及含有式Ｉ化合物的药物。 式Ｉ的化合物可经一般方法制备，如将异硫氰酸酯与胺反应而得到。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N-苯硫脲衍生物以及它们的药物用途。它涉及式Ⅰ化合物 其中R1为丙基，异丙基或2-甲基丙基;R2为原子序数为9到35的囟素，而且，R3为碳原子数为1至4的烷基。R1最好是丙基或2-甲基丙基。R2最好是氯。R3最好是甲基、乙基、异丙基或叔丁基，优选的是甲基、乙基或异丙基，特别是甲基。在一类式Ⅰ化合物中，R1为丙基，或2-甲基丙基以及R3为碳原子数为1至3的烷基;更加优选的，R1为丙基，R2为氟或氯，R3为甲基或乙基;尤其优选的是，R3为甲基，R1为2-甲基乙基。一些式Ⅰ化合物可以有一不对称中心。因此，一个这样的化合物有两个对映体。所有可能的同分异构体及外消旋体都在本专利技术的范围中。这些化合物最好没有任何不对称中心。碳原子数为1至4的烷基优选的为甲基或乙基，特别是乙基。囟素优选的为氯。一类式Ⅰ化合物中(化合物Ⅰp)R3不是4个碳原子的烷基。在还有一类式Ⅰ化合物中，R3不是多于一个碳原子的烷基。另一类式Ⅰ化合物可经如下方法获得。它包括将式Ⅱ对应的化合物 其中，R2与R3同前定义，与式Ⅲ对应的化合物其中R1同前定义，发生反应。上述式Ⅰ化合物的制备方法可以按传统方法进行。它是一个异硫氰酸酯与胺的反应。反应温度优选地为约10°至约40℃，优选地为约20°至约30℃。常使用无水惰性有机溶剂，如囟化低级烷烃，即二氯甲烷或是C1-3烷基(C2-3)烷酮盐，即乙酸乙酯。式Ⅰ的化合物可用传统方法从反应混合物中分离，若需要，可提纯。有不对称中心的化合物可用任意纯度的原料得到不同纯度的产物。原料的制备方法不在此处描述，作为原料的化合物是周知的，或可从已知化合物用已知方法制得，即如描述于实施例中的那样。以下用实施例来说明本专利技术。所有温度均为摄氏温度。MP即熔点。实施例一N-(5-氯-2-甲基苯基)-N′-丙硫脲。(R1为正丙基;R2为氯;R3为甲基)163克正丙胺(式Ⅲ化合物)在40分钟内滴加到溶于700毫升乙酸乙酯中的390克5-氯-2-甲苯基异硫氰酸(式Ⅱ化合物)中，在氮气氛下，于15℃搅拌，控制其滴加速度使温度保持在25°～30℃。滴加完毕后，反应混合物在25～30℃下搅拌5分钟，加入2.1升正庚烷，然后混合物在20分钟内冷却至0℃。所得白色悬浮液于0℃搅拌1小时，真空过滤收集固体，用冷的(5℃)正庚烷洗涤两次，每次250毫升，并在25毫米汞柱1240℃时干燥约18个小时至恒重。便获得标题化合物(白色固体，MP为97-98℃)。实施例二N-(5-氯-2-甲苯基)-N′-2-甲基丙硫脲。(R1为2-甲基丙基;R2为氯;R3为甲基)将25.0克 5-氯-2-甲苯基异硫氰酸酯溶于25毫升二氯甲烷所得的溶液，一滴滴加入到克溶于150毫升二氯甲烷的10.0克异丁胺(式Ⅲ化合物)溶液中，于20～25℃下搅拌，反应混合物于20～25℃搅拌2个小时。蒸馏二氯甲烷，而且，在蒸馏的同时慢慢加入甲基叔丁基醚。所得的甲基叔丁基醚溶液可冷却至20～25℃，经过滤收集所得固体，用甲基叔丁基醚洗涤并真空干燥至恒重。即获标题化合物(MP 为114～116℃)。用类似实施例一和二的方法可获得如下式Ⅰ化合物实施例 R1R2R3MPNo.3 -CH(CH3)2-Cl -CH3126°-128°4 -CH2CH2CH3-Cl -CH2CH379°-81°5 -CH2CH2CH3-F -CH368°-71°6 -CH2CH2CH3-Br -CH3109°-112°式Ⅰ化合物有着有趣的药理学活性。它们可用作药物。特别地，它们提高了血清中高密度脂蛋白(HDL;HDL-胆固醇)及阿朴脂蛋的A-I(脱辅基A-I)含量。化合物中大多数有着降低血清中甘油三酯含量的功效。这种功效可通过传统鉴定方法来得到证实，即，如下述a)试验A柱身HDL-胆固醇试验雄性Sprague-Dawley鼠，体重200～225克，每笼两只，喂食Purina Rodent Chow Special Mix 5001-S加上0.25%胆酸和0.75%胆固醇及Purina和水随意达7或8天。然后每种试验物在增加的食谱上用于6只鼠一组达8或21天。在服食食物、试验物及试验结束时记录体重及食物消耗情况。一般说试验物的剂量为4～200毫克/千克/天。实验结束时，麻醉所有的试验用鼠，放血，收集其血液，凝结时保持冰点温度，分离，然后血清即被分离出来，用氯化钠溶液调整一等分试样密度为1.06克/毫升，然后冰冻贮存过夜。其它残余血清等分试样则冰冻贮存。HDL通过微超速离心法(mUC)或快速蛋白液层析法(FPLC)技术得到离析。mUC方法如下所述175微升的密度调整为1.06克/毫升的血清试样于20℃在Beckmann 42.2Ti旋机上以4200转/分离心2.5小时。95微升从顶部分出，而80微升则在下面。FPLC分离方法是采用Kieftet al.J.Lipid Res.32(1991年，第859～866页)上的方法，通过France et al.，Latoratory Robotics and Automation 2(1990年，第155～173页)上所述的改良技术，用Superose 6(有着干缘直径为20～40微米的高度交联凸缘琼脂糖)冻胶溶透层析法来进行。所用柱缓冲剂为Tris缓冲块溶液(即，0.05摩尔浓度Tris(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)及0.15摩尔浓度的含0.01%叠氮化钠，溶于蒸馏的去离子水(ddHO)的氯化钠溶液。注入200微升血清，40份0.5毫升分级试样则收存起来。用Sigma鉴定仪来分析总体，42.2Ti旋转机底部及FPLC分级试样的胆固醇，以鉴定胆固醇的酶分析，方法第352号，改为使用96凹陷式微向型滴定盘。在PH＝6.5的缓冲液中，再生试剂(加了水以后)含300U/l胆固醇氧化酶，100/外胆固醇酯酶，1000U/l过氧化物酶(辣根)，0.3毫摩尔/升4-氨基安替比林及30.0毫摩尔/升对羟基苯磺酸盐。这种方法用胆固醇酯酶来水解胆固醇酯以游离出胆固醇。氧化游离态的胆固醇以产生过氧化氢用来形成醌亚胺染料。因为该反应定量地进行，染料的浓度，通过比色可测得，直接与样品中胆固醇含量成比例。校准液，校准液及样品可用盐水稀释，若胆固醇浓度使得读数在线性范围之外的话。20微升校准液，校准液或试样与200微升等分试剂于96凹陷式微滴定盘内混合。每一混合物在20～25℃恒温25分钟，然后用一比色微滴定盘读数器在490492或500nm处读取吸光度。位于上部的胆固醇(即，LDL-胆固醇)可通过减法得出。微超速离心法的定性分离可用科尔宁(Corning)大众琼脂糖冻胶电流与Fat红色7B着色剂来分析。FPLC分级试样阿朴A-I含量可根据France et al.，I.Lipid Res 30(1989年，第1997～2004页)上的非减量SDS-PAGE方法来分析。通过鉴定含阿朴A-I及不含免疫反应的阿朴B蛋白分级试样胆固醇含量来定量分析HDL-胆固醇。血清中总甘油三酯可用Mannheim诊断Reagentset甘油三酯-GB仪(Cat第877557号)，经如下方法改良微滴定盘鉴定法来测量根据前述方法制备试剂。100微升本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊＊＊ Ⅰ其中：Ｒ↓［１］为丙基，异丙基或２－甲丙基；Ｒ↓［２］为原子序数为９到３５的卤素；且Ｒ↓［３］为碳原子数为１至４的烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：GM科波拉，RE达蒙，
申请(专利权)人：山道士有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]