氰基胍类及其盐和含有它们的药物组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 式Ⅰ的氰基胍化合物和其药学上可接受的酸加成盐，式Ⅰ化合物是用于治疗如充血性心力衰竭和高血压症的心血管疾病的和作为利尿剂的钾通道阻滞剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于治疗心血管病如充血性心力衰竭和高血压症的钾通道阻滞剂氰基胍化合物。与其它氰基胍不同的是，本专利技术的氰基胍化合物阻滞血管平滑肌中的钾通道传导和肾乳头部膜对ATP敏感的钾通道内的钾通道传导。已知K+通道对于调节肾对钾的排泄是很重要的，有人认为抑制细尿管绊(Henle′s 100p)升支粗段的乳头膜细胞中对ATP敏感的K+通道传导能够减少通过膜的钾循环，因而能减少通过Na+-2Cl-K+进行的共同传输中钠的再吸收。还有人认为抑制在初期(initial)和皮质集尿管基本细胞乳头膜中对ATP敏感的K+通道会减少K+的分泌，此分泌是尿钾的基本来源。有文献报导在大鼠肾中K+通道拮抗活性对产生明显的正常血钾过多(eukalemic)尿钠排泄是必要的。本专利技术的主题化合物是细尿管绊升支粗段和肾的初期与皮质集尿管的基本细胞中对ATP敏感的钾通道的有效阻滞剂，此活性使钠和水的排泄增加而不增加钾的排泄。这提供了一种利尿方法，此方法不受发生不希望有的血浆内钾水平降低或血钾过少的影响。虽然本专利技术的一系统主题化合物与K+通道激动剂Pinacidil及有关化合物很接近，但它们是有效的K+通道拮抗剂。USP4，057，636公开了与主题化合物结构类似的吡啶基胍，只是主题化合物有一个连接着苯基的亚甲基支链，所说的苯基可选择性地被取代。出乎意料之外的是主题化合物是钾通道阻滞剂，而4，057，636的化合物是钾通道开通物(Openers)。吡啶N-氧化物和Pinacidil以及它的相关吡啶基氰基胍类是一组与本专利技术主题化合物结构相关的化合物。公开了这些化合物的论文如下Smallwood，JK，J.Card.Pharm.，12∶102-9(1988);和Peterson，HJ，J.Med.Chem.21(8)∶773-81(1978)。其它出版物包括JP166119，1991年1月2日公布，公开了在C-1位上有支链烷基的氰基胍衍生物，但没有苯基连接其上。GB055209，1974年12月20日，Leo Pharmaceutical，公开了N-氰基-N′-吡啶基胍，为降压药。欧洲专利申请92104287.5公开了有吡啶N-氧化合物和氨取代的，但不是连接于苯基上的化合物。本领域在钾通道机理和Pinacidil方面的现有技术状况在Annual Report in Medicinal Chemistry，Robertson DW.等人，24，Ch10，91-100(1989)中进行了讨论。本专利技术的一个方面是式Ⅰ化合物和其药学上可接受的酸加成盐 其中R1是氢或甲基;R2是C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C5环烷基、C3-C5环烯基、羟甲基、甲氧基-C1-C5烷基，或R1和R2共同形成C3-C6碳环;R3和R4各自独立地选自氢、C1-C4烷基、F、Cl、Br、I或CF3;R5是氢、F或Cl;R6是氢、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHCH(CH3)2、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NH(CH2)m-OC1-C3烷基(其中m是2或3)，-NHC(O)C1-C3烷基、Cl或Br，以及n是0或1。另一方面，本专利技术的目的化合物用作钾通道阻滞剂，可用于心血管病例如充血性心力衰竭、高血压和中风的治疗。本专利技术是关于上文所述结构的式Ⅰ化合物和其药学上可接受的酸加成盐。式Ⅰ化合物既包括对映体也包括盐和互变异构体形式。已经发现，要有活性需要有3-吡啶基和苯基取代基。在苄基碳上至少必须有一个取代基，当只有一个烷基取代基时，(R)对映体是有活性的。特别优选的是在苄基碳上有小的环烷基、烷基或R1R2碳环取代基以及在苯环上有3-氯或3-氟取代基的化合物。式Ⅰ的药学上可接受的酸加成盐可由下述盐中选择乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氧化物，氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、Pamoate、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。各个含烃基部分的碳数由脚标给出，标出了该部分最大和最小碳原子数，如脚标Ci-Cj是指碳原子数为整数“i”至整数“j”个碳原子，例如C1-C3烷基包括着1-3个碳原子的烷基，或者包括甲基、乙基、丙基和异丙基，以及它们的异构体形式。C3-C5环烷基是环丙基、环丁基、环戊基及其异构体形式。“C3-C6碳环”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。优选的式Ⅰ化合物是(R)-N″-氰基-N-(3-吡啶基)-N′-(1-苯基丙基)胍;N″-氰基-N-(3-吡啶基)-N′-(1-苯基环丁基)胍;N″-氰基-N-(3-吡啶基)-N′-胍;N″-氰基-N-(3-吡啶基)-N′-苯基环丙基甲基胍;N″-氰基-N-(3-吡啶基)-N′-胍;(R)-N″-氰基-N-(6-氨基-3-吡啶基)-N′-(1-苯丙基)胍;和N″-氰基-N-(6-氨基-3-吡啶基)-N′-(1-苯基环丁基)胍。式Ⅰ化合物被用于治疗心血管疾病，如充血性心力衰竭和各种高血压症，减少血浆流动体积对它们均有好处。此外，由于本专利技术化合物的钾通道阻滞剂活性的功能，它们可用来防止不希望的血浆肾素活性的提高，可能是由于血浆流动体积减少或是由其它一起用的抗高血压剂引起的血压降低所造成的。此活性会增加二种药剂的抗高血压活性。本专利技术还可以把式Ⅰ化合物与其它抗高血压剂共同用药，这些抗高血压剂如ACE抑制剂、β-肾上腺素阻滞剂、α1-肾上腺素阻滞剂、α2-肾上腺素激动剂、钙通道阻滞剂以及其它血管舒张药如硝酸盐和肼苯哒嗪等。此外，应用式1化合物抗心律失常活性和其拮抗钙通道激动剂过量的能力，它们可用来防止过多毛发生长，增加胰岛素释放，治疗中风，控制反射性充血和减少体重。R1和R2不同时的式Ⅰ化合物对映体被认为是本专利技术的主要类别。当R1是氢和R2是烷基时优选的对映体具有(R)绝对构型。重要的还有药学上可接受的酸加成盐，用于口服、经皮和非肠道用药的制剂以及新的化学中间体和制备式Ⅰ化合物的方法。本专利技术化合物可以静脉、肌内、局部、经皮(如皮肤斑贴)、颊部、栓剂形式或口服形式给人或其它动物用药。本专利技术的组合物可以单位剂量形式给人和动物用药，例如含有适量本专利技术化合物的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粒剂、无菌非肠道用溶液或悬浮剂、口服溶液或悬浮剂、水包油和油包水乳液，栓剂和流动的悬浮液或溶液。对口服用药，可以制成固体或流体的单位剂量形式。要制备固体组合物如片剂，本专利技术化合物可与常用的成分，例如滑石、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅铝酸镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素和作为药物稀释剂或载体的有相似功能的物质相混合来制得。把化合物与惰性药用稀释剂混合，再把混合物填入适当大小的硬明胶胶囊可制得胶囊剂。软明胶胶囊是把化合物与可接受的植物油、轻质液体矿脂或其它惰性油的浆液通过机械灌注于胶囊。还可制成口服的流体单位剂量形式如糖浆、酏剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的酸加成盐＊＊＊其中Ｒ↓［１］是氢或甲基；Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［５］环烯基 、羟甲基、甲氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］碳环；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或ＣＦ↓［３］；Ｒ↓［５］是氢、Ｆ或Ｃｌ ；Ｒ↓［６］是氢、－ＮＨ↓［２］、－ＮＨ（ＣＨ↓［３］）、－ＮＨＣ↓［２］Ｈ↓［５］、－ＮＨＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－Ｎ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－Ｎ（Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］）↓［２］、－ＮＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＯＣ↓［１］－ Ｃ↓［３］烷基（其中ｍ是２或３），－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃｌ或Ｂｒ，以及ｎ是０或１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：SJ亨富利，JH卢登斯，KD梅舍里，小JB赫斯特，
申请(专利权)人：法马西亚及厄普约翰公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]