含有效成分的冻干乳液制造技术

本发明专利技术涉及可用水再乳化成原始乳液的冻干的含有效成分的乳液组合物以及其制备方法。再分散乳液宜于胃肠外给用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及冻干乳液，该乳液可用水再分散成原始乳液。本专利技术特别涉及含有效成分的脂肪乳液，其外部水相冷冻干燥除去并且可加水而自发再分散成其粒子大小分布与初始配方相对应的原始乳液。乳液为分散体系，该体系由两种相互不可混溶的液体组成，其中内部分散相细分散在另一外部连续相中。脂肪乳液为乳液体系，其中内部分散相由极细脂肪粒子组成，该粒子均匀分散在由水组成的外部相中。这种乳液配方优选胃肠外给用并且尤其宜于给不能经口吸收任何营养的病人静脉补充营养。可静脉给用的脂肪乳液对其内含物质的相容性和脂肪粒子大小提出了很高的要求。脂肪组分优选为不饱和脂肪酸成分含量高的油如豆油，红花油和棉籽油，乳化剂优选用卵磷脂如蛋卵磷脂，大豆卵磷脂和大脑卵磷脂，而抗氧化剂优选用生育酚乙酸盐，还可用其它助剂。为避免血压变化和血栓危险，脂肪粒子平均粒子大小应不超过1μm。乳液制造方法通常是用混合器使加热的油相和水相预乳化，并且用高压均化器细乳化，然后用过热蒸汽灭菌。“HandbookonInjectableDrugs”(AmericanSocietyofHospitalPharmacists，Seite237-244(1986)，LawrenceA.Trissel)说明了市场上可购得的配方。这些制剂中含有豆油或红花油，蛋卵磷脂，甘油和水并具有≤0.5μm的平均粒子大小。脂肪乳液还可作为胃肠外亲脂药剂的载体，其目的是通过药剂从乳液体系缓释而提高其治疗活性和安全性。根据其溶解性，乳液中的亲脂有效成分可部分或全部包埋在脂肪粒子中。因此，其药物动力学形式可严格通过最初释放有效成分的载体配方的药物动力学形态而确定。通过缓释，可避免有效成分局部浓度过高，因此可减少分解并延长作用时间。特别优选的是前列腺素，尤其是前列腺素E1(PGE1)的这类乳液体系。PGE1为高效组织激素，可成功地用于例如治疗动脉血栓病。应用时，溶于生理盐水中的PGE1-α-环糊精复合体可在胃肠外，尤其是动脉内在尽可能靠近待治疗患病部位的地方输注。但是，动脉内输注时高的压力比和低的稀释效果对设备配置和医务人员的素质要求很高。因此，基本上优选进行静脉输注，不过由于PGE1的局部刺激作用，可仅仅缓慢地以相对高的稀释比进行输注。总起来讲，在有效分成到达作用部位并且特别是在后续通过肺循环而达到有效成分受热分解之前在管内停留时间延长。与静脉内输注相比，动脉内输注对设备配置和输注速度的瞬时调控提出了很高的要求，一般只能稳定地由高水平医务人员进行输注，因此阻碍了广泛应用有效成分治疗动脉血栓病。这一问题可通过将PGE1包埋入脂肪乳液而加以避免。通过有效成分缓释，可避免局部浓度过高，这可降低有效成分分解并延长作用时间，从而使这种配方宜于静脉内集合药团注射。这种含有效成分的脂肪乳液的制造工艺基本上对应于脂肪乳液的o.a.制造工艺，不同的是在进行乳化之前将待包埋有效成分溶于油相中。这种含PGE1的脂肪乳液尤其宜于克服目前应用PGE1的上述缺点，但由于有效成分因水解造成的分解，这种乳液的贮存稳定性差，因此阻碍了广泛的可应用性。稳定乳液中的有效成分的方法之一是从有效成分中分出易失去稳定性的物质，其例子可参见US-P4，684，633，其中说明了在含前列腺素，豆油，卵磷脂，甘油和水的乳液组合物中用无磷脂酰乙醇胺的卵磷脂可使有效成分稳定化。但是，有效成分稳定化仅限于125℃下经过2.2分钟短时间灭菌的情况。缺乏长时间放置情况下的稳定性数据。这种配方还含水，因此基本上不能阻止因水解造成的有效成分分解。本质上的缺陷是这种稳定性首先只对已知有效成分有效，不能普遍适用。除了对预制脂肪乳液中的有效成分进行稳定化之外，含全部有效成分的脂肪乳液可这样加以应用，即在用前临时配制，这方面的例子为EP0331755，其中说明了盒装产品，由常见脂肪乳液和有效成分在水，液态聚烷二醇，液态烷基乙醇胺或液态含多羟基的醇中的溶液或由有效成分，糖和/或氨基酸组成的有效成分组合物组成，这些组分可用前临时组合并充分混合。无疑，需进行充分混合才能将有效成分分散在脂肪乳液中。例如，混合2-3分钟即可制成实施例5所述有效成分乳液。不过，应用中长时间混合是不合适的。EP0331755中例3所述涉及前列腺素的实施例说明了由前列腺素和三乙醇胺组成的有效成分组合物。但三乙醇胺在生理上并不是没有疑问之处，因此应尽可能避免其在药物配方，尤其是注射配方中的应用。此外，还迫切需要可避免因水解造成的PGE1分解，生理上毫无疑问且易于处理的乳液配方。这种配方应通过水基本上阻止贮存时水解造成的有效成分分解，通过加水又易再分散并且保证有效成分分布在初始乳液的脂肪相中。这种配方的制造应通过含有效成分的脂肪乳液冻干而进行，这种无水配方可保证贮存稳定性并且临用前又可用水再分散成原始配方。但深入研究表明，乳液冻干会导致脂肪颗粒汇合并因而使其粒子增大，甚至会导致其完全破坏。通过加入冷冻保护剂重复进行了试图阻止乳液因冻干而这样汇合的各种试验。但试验结果表明，这种措施并不能阻止平均粒子大小增大。Bensoudaetal.还阐明，平均粒子大小因冻干而随乳液粒子的不断加大而增大.但为了避免血栓，静脉给用的乳液的平均粒子大小应小于或等于1μm。不过，阻止粒子因冻干而增大似乎特别难，但从安全角度看这又是不得不考虑到的。冻干后的可再分散乳液应宜于静脉给用，这种乳液在文献JP96910/84和ZA8604932中作了说明。JP96910/84说明了加冷冻保护剂如糖和糖醇以及水溶性聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮，明胶和羟丙基纤维素而制造冻干乳液体系的方法。从其实施例中可得知，与初始乳液相比，再分散乳液的粒子直径全部都更大。ZA9604032公开了冻干乳液组合物及其制备方法。在按已知方法制成常用脂肪乳液并加入形成骨架的糖后，将乳液喷成沸点低于-20℃的沸腾液体并将其冻干。但其实施例表明，与初始乳液相比，在这种情况下用水再分散之后脂肪粒子的平均粒子大小也增大了。再用水配制后具有对应于初始配方的粒子分布的冻干乳液在目前还未能得到。出人意料的是，现已专利技术了含有效成分的无水乳液组合物，其中含至少一种冷冻保护剂/骨架形成剂(Gerüstbildner)并且加水又可再分散成为原始含水和活性物质以及具有相应粒子大小分布的乳液。所谓无水，是指乳液组合物中不存在共存的外部水相。这种组合物可避免有效成分水解造成的分解并且具有很高的贮存稳定性。这种乳液组合物优选还含亲水乳化剂和乙酰化甘油单酯。亲水乳化剂为表面活性剂，其乳化性基本上由其亲水基团决定并且优选由脂肪在水中形成乳液。这种乳液组合物优选还含乙氧化甘油三酯或聚氧乙烯羟基脂肪酸酯和带不饱和双键的乙酰化甘油单酯。特别优选的这种乳液组合物含有甘油聚乙二醇蓖麻油酸酯(Macrogol甘油蓖麻油酸酯)或聚氧乙烯-660-12-羟基硬脂酸酯(Macrogol-660-12-羟基硬脂酸酯)及二乙酰化甘油单酯或由二乙酰化和部分乙酰化甘油单酯构成的混合物。特别有利的是乙酰化甘油单酯，其中含2-40重量%，优选20重量%部分乙酰化甘油单酯。按本专利技术的优选实施方式，亲水乳化剂和乙酰化甘油单酯的重量比为1∶10至2∶1，优选为2∶3。按本专利技术无水乳液组合物的更优选实施方式，其中含至少一种选本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有效成分的无水乳液组合物，其特征在于其中含至少一种有效成分，至少一种冷冻保护剂和／或至少一种骨架形成剂，该组合物加水又可再分散而形成具有相应粒子大小分布的原来含水和含有效成分的乳液。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A许茨，HJ米卡，F西弗特，B埃舍曼，
申请(专利权)人：施瓦茨制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]