本发明专利技术提供一新系列的２－取代甲基－２，３－二氢咪唑［１，２－ｃ］喹唑啉－５－酮（硫酮）的化合物，这些化合物被发现在高血压及排尿困难治疗中为一有用的活性成分。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是有关于新型以及可利用的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉衍生物，特别是有关于2-取代甲基-2，3-二氢唑唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)。于先前技艺上所熟悉的，喹唑啉环包含一系列的抗高血压试剂。发表在U.S.专利3，511，836的Prazosin，是一个2-取代喹唑啉衍生物，已经在临床上证实为α1-肾上腺素拮抗剂。U.S.专利4，335，127显示3-取代喹唑啉如Ketanserin，thioketanserin已经发现具有很强的5-羟基色胺拮抗作用。有一篇文献的名称是“Further Evaluation of the Selectivity of a Novel antihypertensive agent，SAB-1534，for Peripheral α1-adrenoceptors in the Spinally Anesthetized Dog”Eur.J.Pharmacol.，1986，131，257-264，Junichi Imagawa等人发现SGB-1534是一个3-取代喹唑啉衍生物，也已经证实为α-肾上腺素拮抗剂而具有抗高血压活性。最近在Drug of the_Future 1989，14，400及英国药理学杂志1988，93，702-14报告α-肾上腺受体拮抗剂可用以治疗用于因有列腺肥大所引起排尿困难。为了进一此研究以发展强效而且临床上有用的抗高血压试剂及抗排尿困难剂，本专利技术已合成出新型的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉酮化合物，2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)。因此，本专利技术的目的之一是提供新型而且可利用的2-取代甲基-2，3-二氢唑唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)以及其医药允许的盐类。本专利技术的另一目的是提供以2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)和其医药允许盐类的制备方法。本专利技术的进一步目的是提供以2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)或其医药允许盐类为活性成份的药物组合物。而且，本专利技术的其它目的是提供治疗高血压及排尿困难的一个方法，包括给予哺乳动物-治疗有效剂量之2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)或其医药允许盐类。本专利技术提供具有以下结构式的新系列2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮) 其中X是O或S;R1是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基);R2是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基);或R1和R2一起代表4到10碳原子的亚烷基或 其中R5代表(a)2-(2-羟乙氧)乙基;(b)嘧啶基;(c)从C1-C4烷基所组成族群选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基;和(d)从囟素原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成的族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基;和(ⅰ)R6和R7一起代表4到6碳原子的亚烷基或 或(ⅲ)当R6代表氢原子或羟基时，R7代表(a)嘧啶基;(b)从C1-C4烷基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基;和(c)从囟素原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基;R3是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基;R4是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基;及R8是氢，C1-C4烷基或苯基(C1-C4)烷基;或其医药允许的盐类。以结构式(Ⅰ)为代表的化合物包括光学活性化合物的消旋混合物和光学的纯R和S立体异构物。结构式(Ⅰ)的化合物及其盐类具有良好的抗高血压活性，因此，在医药学上很具有利用价值。附图说明图1是2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(范例4)对五只猫的血压之剂量-反应图。图2是范例4之化合物在不同剂量下对猫的血压之时间一过程图。图3显示范例4之化合物对于经phenylephrine(0.015mg/kg)或Serotonin(0.020mg/kg)诱导后的拮抗作用之血压变化图。在本专利技术的定义中“低烷基”意思包含直链和支链具有1到6个碳原子的烷基;“亚烷基”的定义包含直链和支链的亚烷基;“卤素”的定义包括氟，氯，溴。医药上允许的盐类包括无机酸盐如氯化氢盐，硫酸盐，氢溴酸盐，过氯酸盐和硝酸盐。以及有机酸盐如草酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二烯二酸盐及甲磺酸盐。结构式(Ⅰ)的领域中，较理想的化合物是2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮;2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;2-〔4-(2-氯苯基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮;及2-〔4-(2-氯苯基-1-六氢吡嗪基〕甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮。适于结构式(Ⅰ)之化合物的制备方法包括(a)将具有下列结构式之化合物 其中R3和R4与前述的定义相同，和具有下列结构式之化合物反应 其中X和前述的定义相同;(b)将所获得具有下列结构式之化合物 其中R3和R4与前述的定义相同，和碱反应;(c)将所获得具下列结构式之化合物 其中R3和R4与前述的定义相同，和N-溴琥玳酰亚胺或囟素反应;(d)将所获得具有下列结构式之化合物 其中R3和R4与前述的定义相同，Y代表囟素，和具有下列结构式之化合物反应 其中R1，R2，R5，R6和R7与前述之定义相同，作为适当的侧链基而获得 其中R1，R2，R3，R4与前述定义相同，及(e)将所获得具有结构式(Ⅰ-1)的化合物与一烷化剂R-Y反应而获得 其中R8为C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)，Y为卤素，及R1，R2，R3，R4与前述定义相同。在步骤a)中，结构式(Ⅱ)的化合物和结构式(Ⅲ)的化合物可在极少或适量的溶剂中进行缩合反应，任何不干扰反应物的溶剂均能使用于此反应，这些适当的溶剂包括氯仿，二氯甲烷，乙醚等等，此反应一般是于室温下进行，而且两天即可反应完全。在步骤b)中，化合物(Ⅳ)的环化反应必须在碱的存在下进行，例如氨水，三乙胺，吡啶，DBN，DBU以及类似物。此反应不论溶剂存在与否都可进行，任何不影响此反应的溶剂均可使用，这些溶剂包括水;醇类例如甲醇，乙醚等，醚类例如乙醚，四氢呋喃等等，此反应时间一般须要15分钟才可反应完全。在步骤c)中，化合物(Ⅴ)的环化反应必须利用N-囟素丁二酰亚胺或囟素，有或无适当溶剂存在下来进行。任何不影响反应的溶剂均可使用，例如水，醇类，乙醚和二甲亚砜。此反应通常在室温下进行，约30分钟即可反应完全。在步骤d)中化合物(Ⅵ)和适当的侧链基可在适宜的溶剂，适量的碱存在下来进行反应。能适用于此反应的适当碱包括无机碱，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸银，碳酸铈和此类本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具在下列结构式之咪唑［１，２－ｃ］喹唑啉化合物，包含其光学活性的消旋混合化合物和光学的纯Ｒ和Ｓ立体异构物，＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］是氢，低烷基，苯基或苯基（低烷基）；Ｒ↓［２］是氢，低烷基，苯基或苯 基（低烷基）；或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起代表４到１０碳原子的亚烷基或＊＊＊其中Ｒ↓［５］代表（ａ）２－（２－羟乙氧）乙基；（ｂ）嘧啶基；（ｃ）从Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基所组成族群选择一个或两个取代基适当取代的２－，３－或４－吡啶 基；和（ｄ）从卤原子，甲氧基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基；和（ｉ）Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］一起代表４到６碳原子的亚烷基或（ｉｉ） ＊＊＊或（ｉｉｉ）当Ｒ↓［６］代表氢原子或羟基时，Ｒ↓［７］代表（ａ）嘧啶基；（ｂ）从Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的２－，３－或４－吡啶基；和（ｃ）从卤素原子，甲氧基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４ ］烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基；Ｒ↓［３］是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基；Ｒ↓［４］是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基；及Ｒ↓［８］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［４］烷基或苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；或其制药容许盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈基旺，萧嘉阳，颜茂雄，卢冠宇，
申请(专利权)人：瑞安大药厂股份有限公司，
类型：发明
国别省市：71[中国|台湾]
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