吡唑并嘧啶类化合物制造技术

本发明专利技术公开了具有下式的促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）拮抗剂，其中Ａ、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］如说明书中所定义。这类化合物可用于治疗由ＣＲＦ诱发或促进的疾病，如炎症疾病，和与抑郁及焦虑有关的疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡唑并嘧啶类化合物、含有它们的药物组合物，及其它们在治疗与紧张相关的疾病和其他疾病中的用途。这些化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂活性。在涉及肽和吡唑啉酮类化合物的美国专利4，605，642号和5，063，245号中分别提到了CRF拮抗剂。CRF拮抗剂的重要性在文献中进行了阐述，如美国专利5，063，245号中所讨论的那样，该文献在此引为参考文献。关于CRF拮抗剂所具有的各种活性的近期综述见于M.J.Owens等人，Pharm.Rev.，Vol.43，pp425-473(1991)，该文献在此也引为参考文献。基于在这两篇文献及其他参考文献中所描述的研究工作，认为CRF拮抗剂可有效地治疗各种疾病，包括与紧张相关的疾病，如紧张诱发的抑郁症、焦虑和头痛;腹肠部综合征;炎症疾病;免疫抑制;早老性痴呆症;胃肠疾病;神经性食欲缺乏;出血紧张;药物和酒精脱瘾症状;药瘾及生育力问题。过去曾经描述过某些取代的吡唑并嘧啶类化合物。例如，欧洲专利公开496，617号涉及腺苷激酶抑制剂，其中有1-呋喃核糖基吡唑并嘧啶类和1-(取代呋喃核糖基)吡唑并嘧啶类化合物。美国专利4，904，666号涉及具有1-四氢呋喃基或1-四氢吡喃基取代基的吡唑并嘧啶类化合物。Senga等人在J.Heterocyclic Chem.，19，1565(1982)中述及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的某些吡唑并嘧啶类化合物。在美国专利2，965，643号和3，600，389号中提到了其他吡唑并嘧啶类化合物。本专利技术涉及式Ⅰ的吡唑并嘧啶化合物及其可药用酸加成盐， 其中A是NR1R2、CR1R2R11、C(＝CR2R12)R1、NHCR1R2R11、OCR1R2R11、SCR1R2R11、NHNR1R2、CR2R11NHR1、CR2R11OR1、CR2R11SR1或C(O)R2;R1是氢、或C1-C6烷基，它可以含有一个或两个双键或叁键，或可以被一个或两个取代基R6取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、 (C1-C6烷基)、 (C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、NH(C1-C4烷基)、氨基、N(C1-C2-烷基)(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、 (C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基) (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)、COOH、 (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、SO2(C1-C4烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2NH-(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，其中所述C1-C6烷基可以具有一个或两个双键或叁键;R2是C1-C12烷基、芳基或(C1-C10亚烷基)芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、或苯并噁唑基;3-至8-元环烷基或(C1-C6亚烷基)环烷基，其中所述环烷基可以含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基、或C1-C4链烷酰基，其中每一上述基团可以独立地被一至三个下列基团取代氯、氟、或(C1-C4)烷基，或被一个下列基团取代羟基、溴、碘、C1-C6烷氧基、 (C1-C6烷基)、 (C1-C4烷基)-(C1-C2烷基)、S(C1-C6烷基)、NH2、NH(C1-C2烷基)、N(C1-C2烷基)(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基) (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)、COOH、 (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)、 (C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、CN、NO2、SO(C1-C4烷基)、SO2-(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)，并且其中所述C1-C12烷基或C1-C10亚烷基可以含有一至三个双键或叁键;或者NR1R2或CR1R2R11可以形成饱和的4-至8-元环，该环任意含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、苄基或C1-C4链烷酰基;R3是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SH、S(C1-C4烷基)、SO(C1-C4烷基)、或SO2(C1-C4烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个或两个双键或叁键，并且可以被1至3个取代基R7取代，所述取代基独立地选自羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、 、氟、氯或C1-C3烷硫基;R4是氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷氧基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C2烷基)、SOn(C1-C6烷基)(其中n是0、1或2)、氰基、羟基、羧基或酰氨基，其中所述C1-C6烷基可以被一至三个下列基团取代羟基、氨基、羧基、酰氨基、 (C1-C4烷基)、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、 (C1-C4烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;R5是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯并吡啶基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、四唑基，或3-至8-元环烷基或9-至12-元双环烷基，该环烷基任意含有一个或两个O、S或N-Z，其中Z是氢、C1-C4烷基、C1-C4链烷酰基、苯基或苄基，每一上述基团可以独立地被一至三个下列基团取代氟、氯、溴、甲酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或三氟甲基、或被一个下列基团取代羟基、碘、氰基、硝基、氨基、环丙基、NH-(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可以含有一个双键或叁键，并且可以被一个或两个下列基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;条件是R5不是未取代的苯基;R11是氢、羟基、氟、氯、COO(C1-C2烷基)、氰基、或CO(C1-C2烷基);以及R12是氢或C1-C5烷基;条件如下(a)A不是直链C1-C12烷基;(b)R5不是糖基;(c)如果R3和R4是氢并且R5是氯苯基，则A不是NHCH(CH3)-(CH2)3-N(C2H5)2;(d)如果R3和R4是氢并且A是NR1R2，其中R1是C3-C7环烷基，R2是C2-C5链烯基、苯基-(C1-C6亚烷基)或杂环-(C1-C6亚烷基)，其中杂环基是呋喃基、噻吩基或吡啶基，并且所述苯基可以被氟、氯、溴或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用酸加成盐，＊＊＊ Ⅰ其中：Ａ是ＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［１１］或Ｃ（＝ＣＲ↓［２］Ｒ↓［１２］）Ｒ↓［１］、ＮＨＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［１１］、ＯＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［１１ ］、ＳＣＲ↓［１］Ｒ↓［２］Ｒ↓［１１］、ＮＨＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］、ＣＲ↓［２］Ｒ↓［１１］ＮＨＲ↓［１］、ＣＲ↓［２］Ｒ↓［１１］、ＯＲ↓［１］、ＣＲ↓［２］Ｒ↓［１１］ＳＲ↓［１］或Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］；Ｒ↓［１］是氢、或Ｃ↓［１］ －Ｃ↓［６］烷基，所述Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基可以被一个或两个取代基Ｒ↓［６］取代，所述取代基独立地选自羟基、氟、氯、溴、碘、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、＊＊＊Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－ （Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基）、氨基、ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＣＯＯＨ、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、＊＊＊（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＳＯ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＳＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＳＯ↓［２］ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基），其中所述Ｃ↓［１－Ｃ↓［６］烷基可以具有一个或两个双键或叁键；Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、芳基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］亚烷基）芳基，其中所述芳基是苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋 喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异＊唑基、苯并异＊唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、＊唑基、或苯并＊唑基；３－至８－元环烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基）环烷基，其中所述环烷基可以含有一个或两个Ｏ、Ｓ或Ｎ－Ｚ，其中Ｚ是氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苄基、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］链烷酰基，其中Ｒ↓［２］可以独立地被...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁玉凭，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]