本发明专利技术公开了一种合成吉非替尼的制备新方法。本发明专利技术以３，４－二甲氧基苯甲酸（２）为原料，经硝化、脱甲基，甲酯化三步反应得到中间体２－硝基－４－甲氧基－５－羟基苯甲酸甲酯（５），然后与４－（３－溴丙基）吗啉反应引入烷基侧链得中间体６，硝基还原后与甲酰胺成环构建喹啉母体环８，化合物８在二氯亚砜作用下将４－位的羰基卤代生成中间体９，然后与卤素取代芳香胺３－氯４－氟苯胺反应得到目标产物吉非替尼（１）。本发明专利技术所选用的起始原料廉价易，并简化了合成路线，大大提高了原料利用率和总产率。反应所得中间体多是用重结晶方法进行提纯，或直接进行下一步反应，产率高，反应过程产生的三废少，成本低廉有利于工业生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及抗肿瘤药物4- (3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲 氧基吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的的合成。结构如下附图说明图1吉非替尼结构式吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗 啉基丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康(Asrazeneca)公司研制的一种口服表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。本品2002年7月首次 在日本上市，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞 肺癌(NSCLC)。2005年进入中国，商品名IreSSa(易瑞沙)，用于治疗既往接受过钼类抗肿 瘤药和多西他赛(Docetaxel)化疗无效或不适合化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。目前文献报道的吉非替尼的合成方法主要有以下两种1.以6，7-二甲氧基喹唑啉酮起始原料的合成路线(图2)。代表文献K. H. Gibson， et al. Biorganic & Medical Chemistry Letters,1997, 7, 2723-2728 ；Andrew. J. Barker, et al υ8.Ι^ .Αρρ υ52003/0018(^9。本合成路线先选择性地脱去6-位甲氧基上的甲基， 用乙酰基保护羟基后，再把4-位的羰基卤代，水解，引入卤代的芳香胺，再脱去6-位酚羟基 上的保护基，引入烷基侧链得到最终产物吉非替尼。这条路线的缺点是反应原料较复杂，不容易得到，而且需要选择性的脱掉6-位甲 氧基，然后对羟基进行保护，引入卤素取代芳香胺后，再脱去保护基进行后续反应。因而使 反应路线过长，产率降低，不利于工业化生产。权利要求1. 一种吉非替尼新的制备方法，其特征在于 第一步3，4-二甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备以3，4-二甲氧基苯甲酸⑵为起始原料，与浓HNO3 (65% 68% )反应，制备得到硝 化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体3。其中反应温度为0°C-40°C，优选30°C，重 结晶溶剂为50% -100%的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95%乙醇水溶液； 第二步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备将第二步制得的化合物3，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得 到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)，其中强碱水溶液为1 % -80 %的氢氧化钠、氢 氧化钾水溶液，优选20%氢氧化钠水溶液；反应温度为70°C -100°C，优选100°C ；反应时间 24-5^1，优选 48h ；第三步2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备将第二步制得的化合物(4)溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物 粗产品，粗产品重结晶，得到2-硝基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)，其中重结晶的溶 剂为-100%的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选10%甲醇水溶液；第四步2-硝基-4甲氧基-5-苯甲酸甲酯(6)的制备 将第三步制备的化合物6、4-(3_溴丙基)吗啉或4-(3-氯丙基)吗啉与碳酸钾按 1 1 1 1 1 2摩尔比例投料，反应温度为60°C _80°C，优选80°C，反应溶剂为DMF 或乙睛，搅拌反应12-24h，得到中间体2-硝基-4甲氧基-5-苯甲 酸甲酯(6)；第五步2-氨基-4-甲氧基-5-苯甲酸甲酯(7) 将第四步制备的化合物6的硝基用还原剂还原得产物2-氨基-4-甲氧基-5- 苯甲酸甲酯7，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni 或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、RaneyNi为催化剂的氢化反应等，其中10% Pd/C的用 量与化合物6的质量比为10% 20%，氢气压力为0. Ι-lOMPa，优选0. IMPa ；第六步 -甲氧基-6-喹唑啉-4(3H)_酮(8)的制备 将第五步制备的化合物7与环合试剂在氮气保护下反应得到7-甲氧基-6-喹唑啉-4 (3H)-酮(8)，其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的 盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺和甲酸胺混合物；第七步4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉(9)的制备 将七步制备的化合物8与氯化试剂在催化剂存在下反应制备得到中间体4-氯-7-甲 氧基-6-喹唑啉(9)，其中，氯化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜、三氯 化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜，催化剂为DMFJt3N,反应温度为60°C -80°C，优选80°C，反 应时间为7-8h ；第八步4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉(吉 非替尼1)的制备将4-氯-7-甲氧基-6-喹唑啉(9)与3-氯4-氟苯胺按 1 1 1 3摩尔比投料，回流反应得4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-喹唑啉粗产品，重结晶后的最终产品吉非替尼1，其中反应溶剂为甲醇、乙醇、 异丙醇或正丁醇，优选甲醇；重结晶溶剂为甲苯和甲醇混合溶液，体积比为1 10-10 1。2.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第一步3，4_二 甲氧基-6-硝基苯甲酸(3)的制备反应温度为0°C -40°C，优选30°C，重结晶溶剂为 50% -100%的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选95%乙醇水溶液。3.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第二步2-硝 基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸(4)的制备，所用的脱甲基试剂为强碱水溶液，其中强碱水溶 液为-80%的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选20%氢氧化钠水溶液。4.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第三步2-硝 基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备，酯化试剂为甲醇和浓硫酸。5.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第三步2-硝 基-4-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(5)的制备，粗产品重结晶的溶剂为1^-100%的甲醇、 乙醇或异丙醇水溶液，优选10%甲醇水溶液。6.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第四步2-硝基-4 甲氧基-5-苯甲酸甲酯(6)的制备是2-硝基-4-甲氧基-5-羟 基苯甲酸甲酯与4-(3-氯丙基)吗啉或4-(3-溴丙基)吗啉直接反应，得到化合物6，反应 溶剂为DMF或乙睛。7.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第五步2-氨 基-4-甲氧基-5-苯甲酸甲酯(7)的制备，所选用的还原剂为铁 粉、锌粉、锡、Pd/C、Pt/C、Raney Ni或连二亚硫酸钠，优选以Pd/C、Pt/C、Raney Ni为催化 剂的氢化反应等，其中10% Pd/C的用量与化合物6的质量比为10% 20%，氢气压力为 0. Ι-lOMPa，优选(大气压)。8.根据权利要求1所述的吉非替尼的制备方法，其特征在于所述的第六步7-甲氧 基-6-喹唑啉-4(3H)_酮(8)的制备，所选用的环合试剂为甲酰 胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可选用醋酸盐、盐酸盐或硫酸盐，优选甲酰胺本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种吉非替尼新的制备方法，其特征在于：第一步：３，４－二甲氧基－６－硝基苯甲酸（３）的制备以３，４－二甲氧基苯甲酸（２）为起始原料，与浓ＨＮＯ↓［３］（６５％～６８％）反应，制备得到硝化产物粗产物。粗产物重结晶，得到黄色固体３。其中反应温度为０℃－４０℃，优选３０℃，重结晶溶剂为５０％－１００％的甲醇、乙醇和异丙醇水溶液，优选９５％乙醇水溶液；第二步：２－硝基－４－甲氧基－５－羟基苯甲酸（４）的制备将第二步制得的化合物３，加入到强碱水溶液中，加热搅拌反应后用盐酸酸化，过滤得到２－硝基－４－甲氧基－５－羟基苯甲酸（４），其中强碱水溶液为１％－８０％的氢氧化钠、氢氧化钾水溶液，优选２０％氢氧化钠水溶液；反应温度为７０℃－１００℃，优选１００℃；反应时间２４－５６ｈ，优选４８ｈ；第三步：２－硝基－４－甲氧基－５－羟基苯甲酸甲酯（５）的制备将第二步制得的化合物（４）溶于甲醇中，缓慢滴入浓硫酸，加热回流得到黄色油状物粗产品，粗产品重结晶，得到２－硝基－４－甲氧基－５－羟基苯甲酸甲酯（５），其中重结晶的溶剂为１％－１００％的甲醇、乙醇或异丙醇水溶液，优选１０％甲醇水溶液；第四步：２－硝基－４甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯甲酸甲酯（６）的制备将第三步制备的化合物６、４－（３－溴丙基）吗啉或４－（３－氯丙基）吗啉与碳酸钾按１∶１∶１～１∶１∶２摩尔比例投料，反应温度为６０℃－８０℃，优选８０℃，反应溶剂为ＤＭＦ或乙睛，搅拌反应１２－２４ｈ，得到中间体２－硝基－４甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯甲酸甲酯（６）；第五步：２－氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯甲酸甲酯（７）将第四步制备的化合物６的硝基用还原剂还原得产物２－氨基－４－甲氧基－５－［３－（４－吗啉基）丙氧基］苯甲酸甲酯７，其中所选用的还原剂为铁粉、锌粉、锡、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒａｎｅｙ Ｎｉ或连二亚硫酸钠，优选以Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＲａｎｅｙＮｉ为催化剂的氢化反应等，其中１０％Ｐｄ／Ｃ的用量与化合物６的质量比为１０％～２０％，氢气压力为０．１－１０ＭＰａ，优选０．１ＭＰａ；第六步７－甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）丙氧基］喹唑啉－４（３Ｈ）－酮（８）的制备将第五步制备的化合物７与环合试剂在氮气保护下反应得到７－甲氧基－６－［３－（４－吗啉基）丙氧基］喹唑啉－４（３Ｈ）－酮（８），其中环合试剂为甲酰胺，甲酸胺或甲脒的盐，甲脒的盐可...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：黎星术，张爱琴，黄玲，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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