稳定的药物气雾剂溶液制剂制造技术

本发明专利技术描述了稳定药物气雾剂，包括与溶剂或水相互反应而降解或分解的药物、一种ＨＦＣ推进剂、一种共溶剂和一种酸。另外，描述了特定的药物气雾剂溶液制剂，包括溴化异丙托品或酚丙喘宁、乙醇、１，１，１，２－四氟乙烷或１，１，１，２，３，３，３－七氟丙烷以及一种无机或有机酸。酸含量要足以降低药物的降解至可接受水平。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及适于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂。更具体地说，本专利技术涉及用于气雾剂给药的稳定药物溶液制剂，其中将无机酸或有机酸加到气雾剂溶液制剂中，该制剂含有一种溶液形式的药剂并有一种环境上安全的氢氟碳(HFC)作为推进剂，和一种有机化合物作为共溶剂。酸对药剂的降解或分解提供了稳定性，该降解或分解主要是由于药剂与共溶剂和/或存在于制剂溶液中的水相互反应而造成的。药剂的气雾剂通过加压、计量的剂量吸入器(MDI)而给药在治疗中广泛应用，例如，用于治疗呼吸道堵塞疾病和哮喘。与口服给药相比，将系统的副作用降至最小的同时，吸入给药可更快地产生作用。气雾剂制剂可通过口的吸入或施用于鼻粘膜的表面而给药。用于通过MDIs的气雾剂给药的制剂可以是溶液或悬浮液。溶液制剂具有药剂和赋形剂完全溶解在推进剂助剂中且溶解均匀的优点。溶液制剂也没有悬浮剂的有关物理稳定性问题，因而保证了药剂能更为一致和均匀的给药，同时也排除了使用表面活性剂的必要性。通过MDIs的气雾剂溶液制剂的给药决定于在其制造中所用推进剂系统的推进力。传统上，推进剂包括氯氟碳(CFCs)混合物以提供所要求的溶解度、蒸汽压力和制剂的稳定性。但是，由于近年来认为CFCs因其可造成地球臭氧层的减损而有害环境，要求在气雾剂吸入制剂中以环境安全的氢氟碳(HFC)推进剂或其它非氯化推进剂代替环境有害的CFC推进剂。例如，美国专利4，174，295公开了所用的推进剂系统，包括HFCs组合物，它也可以含有一种饱和烃组分，适用于家用产品范围，如发胶，抗出汗产品，香水、除臭剂、涂料、杀虫剂等等。在现有技术中已知某些HFCs具有在药剂的气雾剂给药中适于用作推进剂的性质。例如，已公开的欧洲专利申请0372777(EPO89312270.5)描述了使用1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))与至少一种“助剂”(一种具有比HFC-134(a)更高极性的化合物)和一种表面活性剂相结合而制备适于通过气雾剂方式给药的药剂的悬浮液和溶液制剂。还有，PCT已公开的申请No.WO91/11496(PCT/EP91/00178)描述了1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFC-227)的使用，任选地与其它推进剂成分混合，以用于制备药剂的悬浮性气雾剂制剂。现在发现，在气雾剂溶液制剂中使用含有HFC和共溶剂的推进剂存在化学稳定性的问题，这方面在现有技术中，以前没有认识到也没有解决。这由于在这样的HFC推进剂/共溶剂体系中，药剂可以与共溶剂和/或存在于体系中的水互相反应而产生分解或降解产物。现在还发现，在HFC推进剂/共溶剂体系中加入一种酸，无机酸或有机酸，可对药物提供必要的化学稳定性。术语“气雾剂悬浮制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物悬浮在赋形剂中，呈细微的、分散颗粒状。术语“气雾剂溶液制剂”是指一种适于气雾给药的一种药物制剂，其中药物和赋形剂是完全溶解的。术语“稳定气雾剂溶液制剂”是指一种气雾剂溶液制剂，它在时间过程中具有基本化学稳定性。溴化异丙托品是一种抗胆碱能的支气管扩张药，商品名为“ATROVENT”。这种药剂是以气雾剂悬浮制剂给药，它含有作为推进剂的CFCs混合物(二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷和三氯一氟甲烷)和大豆卵磷脂。研究表明，溴化异丙托品的稳定气雾剂溶液制剂可以通过将溴化异丙托品溶于含有HFC-134(a)、乙醇和无机酸或有机酸的均匀体系中而制得。特定的类型和加到体系中的酸量将限定酸性的程度，该酸度在制得稳定溶液制剂中是关键的。因而，本专利技术提供了稳定气雾剂溶液制剂，它含有一种药物、一种HFC推进剂、一种共溶剂和一种无机酸或有机酸。在推进剂/共共溶剂体系中也可以有少量的水(至多约5%(重量))。适宜的HFC推进剂是当与共溶剂混合时形成一种均匀的推进剂体系，其中治疗有效量的药物能够溶解。HFC推进剂必须是毒物学上安全的并且必须具有能使药剂通过加压的MDI给药的蒸汽压。此处，HFC推进剂必须与用于给药的MDI装置(例如，容器、阀门和密封垫圈等)相容。优选的HFC推进剂是1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))和1，1，1，2，3，3，3-七氟乙烷(HFC-227)。(HFC-134(a))特别优选。HFC推进剂的其它实例是HFC-32(二氟甲烷)，HFC-143(a)(1，1，1-三氟乙烷)，HFC-134(1，1，2，2-四氟乙烷)和HFC-152a(1，1，-二氟乙烷)。本领域技术人员很清楚，在本专利技术中非卤化的烃推进剂也可用以代替HFC推进剂。非卤化烃的实例是饱和烃，包括丙烷、正丁烷和异丁烷及包括乙醚的醚类。本领域技术人员也很清楚，虽然优选使用一种HFC推进剂，但二种或更多种HFC推进剂的混合物，或至少一种HFC推进剂和一种或多种非-CFC推进剂的混合物也都可用于本专利技术的气雾剂溶液制剂中。一种基本上非水HFC推进剂/共溶剂体系是优选的。在HFC推进剂/共溶剂体系中，可能存在少量的水，它是作为杂质在制造过程引入或者可能通过阀门或阀门/容器密封层或垫圈而渗入体系中。如有必要在HFC/推进剂体系中可以加入少量水(至多约5%(重量))，例如，以有助于制备。如有必要，在本专利技术的气雾剂溶液制剂中也可以有药物上可用的赋形剂。例如，可以加入可溶性的表面活性剂以改善用于气雾剂给药的MDI装置中所用阀门系统的性能。优选的表面活性剂实例是油酸，山梨聚糖三油酸酯、卵磷酯和异丙基内豆蔻酸酯。其它适宜的润滑剂在现有技术中是熟知的(如参见公布的欧洲专利申请No.0372777(EPO893122705))。其它的赋形剂有(a)抗氧剂，如抗坏血酸和生育酚(b)矫味剂，如，薄荷醇、甜味剂和人造或天然的香料;(c)压力改性剂，如正戊烷、异戊烷、新戊烷和正己烷。在本专利技术中所用的药剂可以是适用于由MDI或类似装置气雾给药的任何物质。药物必须是溶于HFC推进剂/共溶剂体系中而且在HFC推进剂/共溶剂体系中具有明显降解或分解的特征。药物的降解或分解必须是酸敏感的，以致使降解或分解的速度可通过酸的加入而有效地降低。药剂的分解和降解可通过各种化学机理而产生，最重要的是药剂与共溶剂可与存在于体系的水分相互作用而形成水解、酯化和/或醚产物。在本专利技术气雾剂溶液制剂中所用药剂的量要足以产生期望的治疗效果，即一个或多个计量体积制剂将给出有效量的药物。本领域技术人员是清楚的，在气雾剂溶液制剂中所用的特定药剂的能力将决定在制剂中药物的含量。通常为制剂总重量的约0.001-10%。优选的含量是制剂总重量的0.01-1.0%。用于本专利技术气雾剂的优选药物是支气管扩张药(特别是抗胆碱能和拟交感神经药)。本领域技术人员应当认识到其它类的药物通常也能使用。如抗组胺药、抗过敏药、抗炎症药、PAF-拮抗物、镇咳药、抗生素、乳腺细胞稳定剂、粘液溶解药、抗肿瘤药、抗感染药、菌苗、麻醉药、诊断剂、止痛药、抗心绞痛药、白三烯(leukotriene)拮抗物和5-脂氧合酶拮抗物。药物也可以是各种类型的有机分子，包括但不限于，激素、酶、蛋白质、肽、类甾醇、生物碱或其组合。用于本专利技术气雾剂溶液制剂的最佳药物的实例是溴化异丙托品。其它的优选实例有溴乙东莨菪碱(BA253)、舒喘宁、metapraterenolsulfate，溴化消托品(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种气雾剂溶液制剂，它包括一种药剂、一种ＨＦＣ推进剂、一种有机共溶剂以及一种无机或有机酸，其中该药剂由于与共溶剂或水相互作用或其它机理而引起降解或分解，这种降解通过加入无机或有机酸能降低到可接受量，其中所存在的酸量是足以降低降解量到可接受量。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：保罗D杰格，马克J康特尼，茹根H耐格尔，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]