由寄生虫或细菌引起的疾病的治疗和预防制造技术

将芳族化合物或其原药物（它含有烷基化位点，并能使Ｎ－乙酰基－Ｌ－半胱氨酸中的硫醇基烷基化），尤其是双－芳族α，β－不饱和酮，用於制备药物组合物或含药原料，食品或饮用水以治疗或预防由微生物或寄生虫引起的疾病。 优选的化合物具有式Ⅱ Ｘ↓［ｍ］－Ｐｈ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｈ－Ｙｎ Ⅱ 作为这些化合物的例子，查耳酮，如ｌｉｃｏｃｈａｌｃｏｎｅ Ａ（可由大批甘草属如 Ｇ. Ｕｒａｌｅｎｓｉｓ或Ｇ. ｉｎｆｌａｔａ的中国甘草根得到）以及其羟基、其烷（烯）基和／或其烷（烯）基氧类似物在体外和／或在体内有抗硕大利什曼虫和恶性疟原虫的活性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用特定类芳族化合物，尤其是双-芳族α、β-不饱和酮(其中大部分是新化合物)用于治疗或预防许多由微生物或寄生虫引起的严重疾病，特别是由诸如利生曼虫、疟原虫之类的原虫和诸如艾美球虫之类的球虫，以及细胞内细菌(包括Legionella和分支杆菌)引起的严重疾病。本专利技术还涉及新的双-芳族α、β-不饱和酮和它们的制备方法，还涉及抗寄生虫的药物组合物。寄生虫疾病，其中包括这些疟疾与利什曼病，在世界上都是属于最重要的疾病。抗这种疾病的大多数有效药物都具有许多副作用，因此不可能使这类疾病的治疗或预防维持许多年。近来，已报导对于抗特定疟疾和利什曼病寄生虫的有效药物抗性的研究获得进展。尤其疟病和利什曼病仍然是严重的疾病，尽管尽力去控制这些疾病并通过根除媒介昆虫和药物治疗减少其流行。许多种原虫寄生虫利什曼虫可引起的疾病范围很宽，从硕大利什曼原虫引起的皮肤上的愈合皮肤损伤到由杜诺凡利什复原虫引起的称之为黑热病的致命内脏疾病(Manson-Bahr，1987)。利什曼病遍布世界各地，在非洲，亚洲和拉丁美洲最为流行(WHO，1989)。近来，由于利什曼虫的传染，艾滋病人数正在不断增加。(Brenguer，1989;Flegg1990)。患利什曼病的病人治疗仍是一个严重的问题。大部分可用的抗利什曼病药物都具有很强的毒性，并且对常用含锑药物的大量临床抗药性已有报导。目前还没有有效、安全、无毒的抗利什曼病的药物。还有关于内脏利什曼病方面大量临床抗药性的报导(TDRNewsNo.34，1990)。疟病，另一种寄生虫疾病，也是一个严重影响健康的问题。人的疟疾是由四种原虫(疟原虫)引起的。恶性疟原虫是最危险的，引起常常是致命的急性严重传染病，尤其是幼儿和进入地方病区域更是如此。每年，数百万人的生命受到寄生虫疾病疟疾的影响，疟疾的治疗与预防是困难的，因为有效药物具有严重的副作用，并且疟原虫对这些药物显示出日益增加的抵抗力(Ann(WHO)1990)。今天，在世界上某些地区，如泰国，多样的抗药性非常普遍，以致按照有效预防或治疗原则几乎无法从中进行选择(Schulster&Milhous，1993)。诸如禽艾美球虫的球虫原虫是某些最重要的寄生虫，它引起家禽疾病，造成很大的经济损失。鉴於在预防与治疗这些疾病时使用的有效抗球虫药物，存在抗药性增加的问题，因此，需要研制新的抗球虫药物。另外，在世界上许多地方巴贝虫引起家畜破坏性损伤，有必要研制安全、有效和便宜的药物以控制这些疾病。因此，非常需要抗寄生虫疾病的有效药物，尤其需要没有付作用或只有不太严重付作用的药物。根据本专利技术，已发现一类芳族化合物(所说的这类化合物包括含烷基化点的化合物)具有有效抑制寄生虫原虫和细胞内细菌生长的很强能力，同时这种化合物可以进行选择，以便它们适用於诸如人的细胞之类的动物细胞。这类烷基化芳族化合物的这种有效选择性活性似乎基于因破坏其线粒体而影响寄生虫中氧代谢的能力，而这些化合物的浓度对微生物是有害的，但不影响动物细胞的线粒体。不必局限于任何特定理论，可以认为，该化合物使生物分子中亲质子基团烷基化的能力，是由它们使N-乙酰基-L-半胱氨酸的巯基烷基化的能力所证明的，这对于抗菌作用是重要的。根据这一点，本专利技术(在其很多方面)涉及使用一种芳族化合物，该化合物含有烷基化位点，并且它能够在生理pH条件下使N-乙酰基-L-半胱氨酸中的巯基烷基化，以便制备药物组合物或含药的原料、食品或饮用水，用以治疗或预防动物(包括脊椎动物如鸟、鱼)或哺乳动物(包括人)中由微生物或寄生虫引起的疾病。微生物或寄生虫选自于寄生虫原虫，尤其是组织和血液原虫，如利什曼虫、锥虫、弓体形虫、疟原虫、肺囊虫、巴贝虫和泰累尔梨浆虫;肠原虫鞭毛虫，如毛滴虫和贾第虫;肠原虫球虫，如艾美球虫、等孢子球虫、隐孢子虫、Cappilaria、微孢子虫、肉孢子虫、车轮虫、Trichodinella、Dacthylogurus、Pseudodactylogurus，Acantocephalus、鱼虱虫、Botrecephalus;和细胞内细菌，尤其是分支杆菌、Legionella，种、李斯特菌和沙门氏菌。在许多情况下以芳族化合物原药物形式使用该芳族化合物是有利的，并应理解本专利技术最宽的方面包括使用这种原药物。由下面说明将会看到，具有上述选择性作用的大量芳族化合物是具有一个或几个电子-给予基团(如羟基)的化合物或在其芳环上取代的衍生物。人们认为上述选择性是通过这种适当取代而改变烷基化能力获得的。如下述内容所表明的，曾设计出方便、可再现的体外试验以测定芳族N-乙酰基-L-半胱氨-巯基-烷基化合物的选择性，并且根据大量的所测定的化合物，已发现在上述芳族N-乙酰基-L-半胱氨酸-巯基-烷基化化合物在芳环上有一个或几个电子-供体基(如羟基)或衍生物，这些化合物几乎总是能显示有效的选择性，以致动物细胞所能容忍的浓度下能有效的抑制病原微生物或寄生虫的生长。离体试验涉及在上述浓度的试验化合物存在下，通过测定放射性标记前体摄取的抑制作用作为寄生虫或动物细胞生长抑制作用的指示，确定一方面为原虫或细菌、另一方面为动物细胞繁殖的抑制作用(参见本文实施例4)。该试验涉及一种特别适宜的试验方法以确定动物细胞对芳族烷基化化合物的耐药量，即在淋巴增殖试验(LPA)中，基于由该化合物引起的动物淋巴细胞摄取胸腺嘧啶脱氧核苷减少的一个试验，LPA在实施例4中更详细地描述。还发现，这些化合物还有希望以离体模式分别治愈被利什曼虫和疟疾寄生虫传染的动物，例如包括给老鼠或田鼠腹膜内施用该化合物的适宜模式所表明的(参见实施例5，6和7)。另外，还发现，抗利什曼病和抗疟疾活性的药物对细胞内细菌，例如引起人的肺结核的分支杆菌，和引起人的Legionnaires疾病的Legionella的生长都具有抑制作用(参见实施例8和9)。这些化合物对于两类重要的人的原虫寄生虫(疟原虫和利什曼虫)中的几种，和对于禽艾美球虫(家禽中最重要的寄生虫，参见实施例10)都具有强的抗寄生虫活性，这一事实使得人们有理由假设这些化合物对于重要的兽医原虫寄生虫，如牲畜中的巴贝虫(它是与疟疾寄生虫类似的红血球外的)，其他家禽中的球虫和鱼中的Pseudodacthylogurus或车轮虫也都有很强的活性。此外基于这些化合物的广谱抗菌活性(参见实施例8和9)，可以假定，这些化合物对于其他的微生物，如沙门氏菌和Trichinella，更一般地对于如本文定义的宽范围微生物，特别是好气微生物，其中尤其是在被传染的动物组织和宿主细胞中发现的微生物都具有类似的活性。当已确定烷基化位置可以是与羰基共轭的碳-碳双键时，基于一般的化学考虑，将预料它也可以是与羰基或环氧基共轭的碳-碳三键。羰基可以是醛或酮的羰基，可以是羧酸基或其衍生物如酯的C＝O基。在优选的化合物中，羰基是酮的羰基，它再与芳环共轭，如苯基。在这种情况下，苯基可以有电子-给予基(参照上面讨论的内容)，尤其是一个或几个羟基或其衍生物。在羟基的情况下，这些羟基可被掩蔽以防止代谢(参照下面所作的进一步详细讨论)。掩蔽基最好选自用酶方法或非酶方法在身体中可释放游离酚的基团中。考虑到人体淋巴细胞是有代表性的灵敏动物细胞，通常根据本专利技术提出本文档来自技高网...

【技术保护点】
用一种芳族化合物或其原药物，该芳族化合物含有烷基化位点，并且该芳族化合物能在生理ＰＨ条件下使Ｎ－乙酰基－Ｌ－半胱氨酸中的硫醇基烷基化，制备药物组合物或含药的原料，食品或饮用水，用以治疗或预防动物，包括如鸟、鱼的脊椎动物或包括人的哺乳动物中由微生物或寄生虫引起的疾病。该微生物或寄生虫选自：寄生虫原虫，尤其是组织和血液原虫，如利什曼虫、锥虫、弓体形虫、疟原虫、肺囊虫、巴贝虫和泰累尔梨浆虫；肠原虫鞭毛虫，如毛滴虫和贾第虫；肠原虫球虫，如艾美球虫、等孢子球虫、隐孢子虫、Ｃａｐ ｐｉｌａｒｉａ、微孢子虫、肉孢子虫、车轮虫、Ｔｒｉｃｈｏｄｉｎｅｌｌａ、Ｄａｃｔｈｔｙｋｉｇｙｒｙｓ、Ｐｓｅｕｄｏｄａｃｔｙｌｏｇｕｒｕｓ、Ａｃａｂｔｉｃｅｏｇａｋｙｓ、鱼虱虫、Ｂｏｔｒｃｅｐｈａｌｕｓ；和细胞内细菌，尤其是分支杆菌、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ种、李斯特菌和沙门氏菌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A克拉斯米，SB克里斯丁申，陈鸣，TG田德，
申请(专利权)人：利卡药品有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]