作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物、包含这类化合物的药物组合物和使用这类化合物治疗或预防与激酶活性、特别是Ｒｏｓ、ＫＤＲ、ＦＭＳ、ｃ－ＦＭＳ、ＦＬＴ３、ｃ－Ｋｉｔ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ａｕｒｏｒａ、ＰＤＧＦＲ、Ｌｃｋ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５和ＡＬＫ或其组合异常或失调相关的疾病或障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物与相关申请的交叉参考本申请按照35U. S. C. § 119(e)要求了 2008年5月13日提交的美国临时专利申 请号61/052，879以及2009年2月16日提交的美国临时专利申请号61/152，872的优先权 权益。将所述优先权申请的公开内容整体引入本文作为参考并且用于所有目的。专利
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂和使用这类化合物的方法。
技术介绍
蛋白激酶(PK)是一大组结构上相关的磷酰基转移酶，其具有高度保守的结构和 催化功能。蛋白激酶是信号传导通路的酶组分，其催化来自ATP的末端磷酸转移至蛋白质 的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基上，因此根据它们磷酸化的底物将其分类为以 下家族蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。蛋白激酶在细胞生长和分化的控制中起着重要的作用，并且负责许多种其中蛋白 激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的细胞信号转导过程的控制。 正常或突变的蛋白激酶的过表达或不正常表达在许多疾病和障碍的发展中起着重要作用， 所述疾病和障碍包括中枢神经系统障碍如阿尔茨海默病、炎性障碍如关节炎、骨疾病如骨 质疏松、代谢障碍如糖尿病、血管增殖性障碍如血管生成、自身免疫性疾病如类风湿性关节 炎、眼科(opthalmic)疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、 精神分裂症、痛觉、移植物排斥和感染性疾病如病毒和真菌感染。蛋白-酪氨酸激酶的实例包括但不限于Irk、IGFR-l、hp-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同 源激酶)、CSK(C-末端 Src 激酶)、Itk-I、Src (c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr 和 Frk)、iTec Jxk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-l/ErbB-l、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3 和 ErbB-4)、 FAK、FGF1R(也称为 FGFRl 或 FGR-1)、FGF2R(也称为 FGR-2)、MET (也称为 Met-I 或 c_MET)、 PDGFR (α 和 β )、Tie-l、Tie_2 (也称为 iTek-I 或 iTek)、VEGFRl (也称为 FLT-1)、VEGFR2(也 称为 KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAKl、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、TRKB、TRKC、PYK2、 ALK (间变性淋巴瘤激酶)、EPHA (1-8)、EPHB (1-6)、RON、Ros、Fes, Fer 或 EPHB4(也称为 EPHB4-1)。蛋白-丝氨酸/苏氨酸激酶的实例包括但不限于Ark、ATM(1-3)、CamK(I-IV)、 CamKK, Chkl 和 2 (检测点激酶)、CKI、CK2、Erk、IKK-I (也称为 IKK- α 或 CHUK)、ΙΚΚ-2 (也 称为 ΙΚΚ-β )、Ilk、Jnk(l-3)、LimK(l 和 2)、MLK3Raf (A、B 和 C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有 PKC 亚型)、Plk (1-3)、NIK、Pak (1-3)、PDKU PKR, RhoK, RIP、RIP-2、GSK3 ( α 禾口 β )、PKA, P38、Erk(l-3)、PKB (包括所有 PKB 亚型)(也称为 AKT-1、AKT_2、AKT_3 或 AKT3-1)、IRAKI、 FRK、SGK、TAKl 或 Tp 1-2 (也称为 COT)。专利技术概述本文提供了可用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物组合物。在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐、药学上可权利要求1.式(I)化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物2.权利要求1的化合物，其中3.权利要求1的化合物，其中或4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中每个R3独立地选自卤素、-OR^C1-C8烷基、 C6-C14芳基、C3-C8环烷基、卤素取代的C1-C8烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基，其中R3 的C1-C8烷基、C6-C14芳基、C3-C8环烷基、C2-C14杂环烷基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独 立地选自以下的取代基取代卤素、羟基、-OR9、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、 卤素取代的C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷氧基和C3-C8环烷基。5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地 选自卤素、C1-C8烷基和卤素取代的C1-C8烷基的取代基取代的苯基。6.权利要求1-5中任意一项的化合物，其中R3的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地 选自氟和C1-C8烷基的取代基取代的苯基。7.权利要求1-6中任意一项的化合物，其中R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2 的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13 杂芳基、C1-C8 烷基、C3-C8 环烷基、-CN、-C (0) N(R4)2, -N(R4) C (0) OR4、-N(R4) C (0) R4、-C (0) R9、-OR9、-C (0) OR9、-N (R4) 2、-R6、-OR6、-L1R5、-L1R6、-Y1R5、-Y1R6、-S (0) 2R9、-S (0) 2 N (R4) 2、-NR4S (0)2R4、-OC (O)R9W1-C8烷氧基、羟基-C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基和卤素 取代的C1-C8烷氧基。8.权利要求1-7中任意一项的化合物，其中R2是C6-C14芳基或C2-C13杂芳基，其中R2 的C6-C14芳基和C2-C13杂芳基任选被1至3个独立地选自以下的取代基取代卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13 杂芳基、C1-C8 烷基、C3-C8 环烷基、-CN、-C (0) N(R4)2, -N(R4) C (0) OR4、-N(R4) C (0) R4、-C (0) R9、-OR9、-C (0) OR9、-N (R4)2, -R6、-OR6、-L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 和-S (0) 2R9。9.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R2的C6-C14芳基是任选被1至3个独立地 选自以下的取代基取代的苯基卤素、C2-C14杂环烷基、C2-C13杂芳基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、-CN、-C (0) N (R4)2, -N (R4) C (0) OR4、-N (R4) C (0) R4、-C (0) R9、-OR9、-C (0) OR9、-N (R4)2, -R6,-OR6、-L1R5, -L1R6, -Y1R5, -Y1R6 和-S (O) 2R9。10.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R2的C2-C13杂芳基选自11.权利要求1-8中任意一项的化合物，其中R2的C2-C13杂芳基选自^ '5-其中每一个任选被1至3个独立地选自以下的12.权利要求1-11中任意一项的化合物，其中炉是(2-(13杂芳基、C2-C14杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物：　　＊＊＊　　式（Ⅰ）　　其中：　　Ｒ↑［１］是＊＊＊；　　其中，　　Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］各自独立地是ＣＲ↑［９］、Ｃ或Ｎ，条件是Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ４中至少一个是Ｎ，并且Ｘ↑［１］、Ｘ↑［２］、Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］中最多只有两个是Ｎ；　　Ｘ↑［５］是Ｃ（Ｒ↑［３］）↓［２］、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｓ（Ｏ）或ＮＲ↑［３］；　　ｍ是１、２、３或４；ｎ是０、１、２或３；ｋ是０、１、２、３、４、５或６；　　每个Ｒ↑［３］独立地选自卤素、硝基、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＯＲ↑［９］、－ＣＮ、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｒ↑［６］、－ＯＲ↑［６］、－Ｌ↑［１］Ｒ↑［５］、－Ｌ↑［１］Ｒ↑［６］、－Ｙ↑［１］Ｒ↑［５］、－Ｙ↑［１］Ｒ↑［６］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］］－Ｃ↓［１４］杂环烷基：卤素、＝Ｏ、－ＣＮ、－ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［９］、－Ｌ↑［１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｌ↑［１］Ｒ↑［８］、－Ｌ↑［１］Ｒ↑［５］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［４］、－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］杂环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯烃、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、羟基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷）↓［２］、－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［９］、－Ｌ↑［１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｌ↑［１］Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｃ（基、卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基；　　每个Ｒ↑［７］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基和－Ｌ↑［１］Ｒ↑［８］；　　Ｒ↑［８］是Ｈ、－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＳＲ↑［９］、－ＣＮ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］杂环烷基，其中Ｒ↑［８］的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］杂环烷基任选被１至３个独立地选自以下的取代基取代：卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、－ＣＮ、－ＯＲ↑［９］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［９］、－Ｌ↑［１］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］和－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］；　　每个Ｒ↑［９］独立地选自Ｈ、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基，　　且　　每个ｐ独立地是１、２、３、４、５或６。Ｏ）Ｒ↑［９］、－Ｎ（Ｒ↑［９］）↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４］、－Ｎ（Ｒ↑［４］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［９］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、－ＮＲ↑［４］Ｓ（Ｏ）↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、羟基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、卤素取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］杂环烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］杂芳基，其中Ｒ↑［３］的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１４］芳基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１４］杂环烷基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１３］杂...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PA阿尔鲍，崔夏洵，G肖普克，范毅，PV鲁克尔，王志成，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM