＊＊＊ Ⅰ 本发明专利技术公开了式（Ⅰ）的抗炎和止痛的羟吲哚前药，其中Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］为氢、烷基或卤素，Ｒ为亚甲基氧基链烷酰基、亚甲基氧基链烯酰基或链烯酰基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及抗炎和止痛剂，具体地讲，涉及3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类化合物的烯醇酯和醚前药，这是一类已知的非甾族抗炎剂。羟吲哚类化合物作为抗炎剂的应用已被报道于美国专利3，634，453中，并且是由1-取代-2-羟吲哚-3-甲酰胺类化合物组成的。最近，一系列3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类化合物被公开于美国专利4，556，672中，它们是环氧合酶(CO)和脂氧合酶(LO)抑制剂并且是有用的哺乳动物受治疗者的止痛剂和抗炎剂。某些3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类前药被描述于公开的美国专利5，118，703中，其结构如式(A)所示 其中X和Y各自为氢、氟或氯;R1为2-噻吩基或苄基;R为具有2-10个碳原子的链烷酰基、具有5-7个碳原子的环烷基羰基、具有7-10个碳原子的苯基链烷酰基、氯苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基、噻吩甲酰基、所述烷氧基具有1-3个碳原子而所述链烷酰基具有3-5个碳原子的ω-烷氧羰基链烷酰基;具有2-10个碳原子的烷氧羰基;苯氧羰基;所述酰基具有1-4个碳原子而所述烷基具有2-4个碳原子的1-(酰氧基)烷基;所述烷氧基具有2-5个碳原子而所述烷基具有1-4个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)烷基;具有1-3个碳原子的烷基;具有1-3个碳原子的烷基磺酰基;甲基苯基磺酰基或所述烷基各自具有1-3个碳原子的膦酸二烷基酯。美国专利5，118，703和美国专利4，556，672在这里引入作为参考文献。本专利技术提供了式(Ⅰ)的抗炎醚和酯前药， 其中R为式(Ⅱ)-式(Ⅵ)基团， 其中X为0或1;A为被最多达2个独立地选自C1-C7烷基或C3-C7环烷基的取代基任选取代的C1-C5亚烷基或C2-C6链烯基链;或者(CH2)nO(CH2)m，其中亚甲基可以被最多达2个独立地选自C1-C7烷基或C3-C7环烷基的取代基任选取代;或者被最多达2个C1-C3烷基任选取代的C3-C7环烷基或环烯基;或含有O、S或NR6连键的4-7元杂脂环基团;或被最多达2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的亚苯基;B为C2-C6链烯基苯基、2、3或4-吡啶基、2、3或4-哌啶基、2或3-吡咯烷基、-OCH2CO2R1或-OCH2CONR2R3;R1为H、C1-C8烷基、C3-C7环烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、或(CH2)pCONR2R3、(CH2)pSi(CH3)2;或者R1可以与A形成任选被C1-C3烷基取代的5、6或7元内酯环;R2和R3独立地为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基(C1-C4)烷基;或者R2和R3与所连的氮一起可以代表被最多达2个C1-C3烷基任选取代的吡咯烷、哌啶、吗啉或高哌啶基团;或者R2或R3可以与A形成被最多达2个C1-C3烷基任选取代的5、6或7元内酰胺环;R4和R5独立地为H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、苯基(C1-C4)烷基、(CH2)pCO2R2、(CH2)pCONR2R3、(CH2)pNR7R8、(CH2)pOR6或(CH2)pSR6;或者R4与R5合在一起代表被最多达2个C1-C3烷基任选取代的C3-C7环烷基环;R6为H、C1-C6烷基、(CH2)pCOOR2、被最多达2个C1-C6烷基任选取代的C3-C7环烷基、在苯环上被最多达2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的苯基(C1-C4)烷基、COR2、CONR2R3、或被最多达2个独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的苯基;或者R6与R4和所连的氧一起可代表被最多达2个C1-C3烷基任选取代的氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃或氧杂环庚烷;R7和R8独立地为H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基(C1-C4)烷基、COR2、COOR2;或R7和R8独立地为被最多达2个独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基(C1-C4)烷基、C3-C7支链烷基的取代基任选取代的C2-C7链烷酰基、C4-C8环烷酰基;或者R7和R8与所连的氮合在一起可以代表被最多达2个独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7支链烷基或氧代的取代基任选取代的吡咯烷、哌啶或高哌啶基团;R9为H或甲基;R10、R11、R12和R13独立地选自H、C1-C4烷基和卤素;m和n独立地为0、1或2，其中m或n必须至少为1;以及p为1-3。优选的第一组化合物是其中R10和R11之一为5-氟而另一个为6-氯的式(Ⅰ)化合物。优选的第二组化合物是其中R10和R11之一为5-氟而另一个为6-氯且R为式(Ⅱ)，其中X为0，A为C2-C6链烯基链而R1为氢的式(Ⅰ)化合物。在此组中特别优选的是其中A为几何构型为E构型的-CH＝CH-而R12和R13为氢的化合物。在此组中还优选的是其中X为1，A为亚烷基而R1为苄基的化合物。优选的第三组化合物是其中R10和R11之一为5-氟而另一个为6-氯，R为式(Ⅳ)而X为1的式(Ⅰ)化合物。此组中特别优选的是其中R4、R9、R12和R13为氢，R5为氢、甲基或乙基且R6为氢、甲基、苄基或CH2COOR2的化合物。优选的第四组化合物是其中R10和R11之一为5-氟而另一个为6-氯，X为1而R为式(Ⅴ)的式(Ⅰ)化合物。此组中优选的是其中R4、R9、R7、R8、R12和R13为氢，而R5为(CH2)pNR7R8、甲基或苄基的化合物。此组中还优选的是其中R7为COR2的化合物。优选的第五组化合物是其中R10与R11之一为5-氟而另一个为6-氯，X为1，R为式(Ⅵ)且B为2-或3-吡咯烷的式(Ⅰ)化合物。本专利技术也包含治疗哺乳动物的炎症的方法，该方法包含给所说哺乳动物给药抗炎有效量的选自式(Ⅰ)化合物的化合物。本专利技术进一步包含治疗哺乳动物的疼痛的方法，该方法包含给所说哺乳动物给药止痛有效量的选自式(Ⅰ)化合物的化合物。本专利技术的烯醇醚和酯不是如母体化合物的烯醇酸，并且与所述母体化合物相比，显示出降低胃刺激的潜能。术语“前药”是指这样一些药物前体化合物，它们在经给药和吸收后，通过某些新陈代谢过程在体内释放出该药物。尽管所有通常的给药途径对于本专利技术化合物都是有用的，然而优选的给药途径是口服。经胃肠吸收后，本专利技术化合物在体内水解为其中R是氢的相应的式(Ⅰ)化合物或其盐。因为本专利技术前药不是烯醇酸，因此胃肠道与酸性母体化合物的接触机会被减至最小。此外，由于胃肠道并发症已被认为是酸性非甾族抗炎药物的主要的不利反应，所以本专利技术化合物(Ⅰ)可能比母体烯醇化合物具有独特的优点。在将3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类化合物转化为式(Ⅰ)化合物过程中，在3-位上的外向环双键上的取代基可以是顺式、反式或二者的混合物。因此，下式结构的化合物 或其混合物被描述为具有下式结构 所有这些异构体均被认为是本专利技术的一部分。所需作为起始原料的3-酰基-2-羟吲哚-1-甲酰胺类化合物可以通过本领域的公知方法得到，参见例如，美国专利3，634，453和4，556，672。上面提到的其它起始试剂是可购到的，或由公知方法制备的，或者由在下面制备例部分所描述的方法制备得到。本专利技术化合物的制备是易于完成的。适合的3-酰基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ为式（Ⅱ）－式（Ⅵ）基团，＊＊＊ Ⅱ ＊＊＊ Ⅲ＊＊＊ Ⅳ ＊＊＊ Ⅴ 或＊＊＊ Ⅵ其中ｘ为０或１；Ａ为被最多达２个独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷 基的取代基任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］亚烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基链；或者（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］，其中亚甲基可以被最多达２个独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基或Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基的取代基任选取代；或者被最多达２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基或环烯基；或含有Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［６］连键的４－７元杂脂环基团；或被最多达２个独立地选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷氧基、卤素或ＣＦ↓［３］的取代基任选取代的亚苯基；Ｂ为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基苯基、２、３或４－吡啶基、２、３或４－哌啶基、２或３－吡咯烷基、－ＯＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［１］或－ＯＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；Ｒ↑［１］为Ｈ、 Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｓｉ（ＣＨ↓［３］）↓［２］；或者Ｒ↑［１］可以与Ａ形成任选被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基取代的５、６或７元内酯环；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；或者Ｒ↑［２］ 和Ｒ↑［３］与所连的氮一起可以代表被最多达２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选取代的吡咯烷、哌啶、吗啉或高哌啶基团；或者Ｒ↑［２］或Ｒ↑［３］可以与Ａ形成被最多达２个Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基任选取代的５、６或７元内酰胺环；Ｒ↑［４］和Ｒ ↑［５］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基、苯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［２］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［６］或（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＳＲ↑［６］；或者Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］合...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：WE巴思，K库珀，EF克莱曼，LA赖特，RP罗宾逊，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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