＊＊＊ Ⅰ 式Ⅰ的化合物，其中Ａ，Ｂ和Ｘ的定义如说明书中所述，和它们的制备方法，新化合物适用于治疗疾病。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的三唑并嘧啶酮，制备它们的方法和它们用于治疗疾病的应用。已经公开了具有抗过敏和抗炎作用的吡唑并和三唑并喹唑啉(EP80176，US4，053，600，US4，128，644)。同时，吡唑并喹唑啉更适合治疗血栓的形成和神经失调症也是已知的(US5，153，196)。我们现在发现了式Ⅰ的三唑并嘧啶酮具有不同的效果谱 其中A是直接键或C1-C3亚烷基链，B是能被氮、硫或氧原子断开和/或能带有稠合的芳环或脂族环的C3-C6亚烷基链X是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形成的盐的形式;基团 其中R4是C1-8烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苄基，基团-(CH2)n-O-R5或基团-(CH2)n-N 中的一个。其中n是数2，3或4，R5和R6各自是C1-3烷基，羟基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，四唑基，四唑基氨基甲酰基，C1-4烷羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。可被提及的A-X取代基的实例是下列化合物的基团甲酸，乙酸，2-丙酸，3-丙酸，4-丁酸，3-丁酸，2-丁酸，5-戊酸，4-戊酸，3-戊酸，2-戊酸和它们的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基酯或它们的酰胺，例如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺，苄酰胺;羟基甲烷，羟乙烷，1-羟丙烷，2-羟丙烷，1-羟基丁烷，2-羟基丁烷，羟基戊烷，羟基庚烷;甲氧基甲烷，甲氧基乙烷，甲氧基丙烷，甲氧基丁烷，乙氧基甲烷，乙氧基丙烷，乙氧基丁烷，甲醛，乙醛，丙醛，丙酮，丁醛，2-丁酮，戊醛，2-戊酮，3-戊酮;氰基甲烷，氰基乙烷，1-氰基丙烷，2-氰基丙烷，1-氰基丁烷，2-氰基丁烷。对于B，可特别提到下述各基团 式Ⅰ的化合物可由式Ⅱ的肼基嘧啶分子内缩合而制备 其中A，B，X和R4如式Ⅰ的定义，及Y是羟基或溴或氯原子，反应最好在脱水剂，特别是在磷酰氯，多磷酸或醋酸存在下，有或无惰性溶剂，如甲苯，氯苯，二甲苯或超量醋酸中，在50-150℃，最好在反应混合物的回流温度下进行。用这种方法获得的酯其后能被水解及该游离酸能用胺或金属阳离子转化成生理上允许的盐。该游离酸也能还原成羟烷基化合物(X＝羟基烷基)或由普通方法转化成腈、四唑氨基和氨基甲酰基化合物。X是羧基的式Ⅰ的化合物是由水解相应的酯制备的，最好在碱性条件下，例如在碱金属氢氧化物或碳酸氢钠存在下，在溶剂如水，低级醇，四氢呋喃或它们的混合物中进行。用这种方法获得的有机酸可被转化成适宜的生理上可按受的胺或金属盐。所谓这些化合物是指，特别是指碱金属如钠和钾的盐，碱土金属如钙的盐，其它金属如铝的盐，和有机碱如吗啉、哌啶，单，二和三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷的盐，它们通常是普通技术工作者已知的。式Ⅰ的羧酸还可以由例如在Houben-Weyl，Vol、Iv/Ic第381页及后续各页，中所描述一般方法通过氢解相应的苄基酯而制备。反应在催化剂，如便于载于载体，如碳上的铂，钯或镍存在下，在溶剂中，如低级醇，特别是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，在从0℃到溶剂沸点的温度下，及较好在仅稍微加压条件下进行。X是氨基甲酰基的式Ⅰ的酰胺是在溶剂例如水，低级醇，醇的水溶液或二烷基甲酰胺中，在从0℃到系统的回流温度下由酯和氨或胺反应获得。用脱水剂，如五氧化二磷，磷酰氯或亚硫酰氯处理伯酰胺产生式Ⅰ(X＝氰基)化合物的腈。反应通常在过量脱水剂及在混合物的回流温度下进行。该反应可以适宜地在惰性溶剂例如苯或二氯乙烷存在下进行。X是四唑基的分子式Ⅰ的化合物是用一般方法，例如在Synth.1973，80，所述的方法合成。由酰胺和叠氮酸或它们的盐中的一种，例如与碱金属或碱土金属叠氮化物，在有或无路易氏酸，如氯化铝和氯化锡或氯化铵存在下反应合成。叠氮化钠和氯化铵是较好的。反应通常在惰性溶剂，如苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在从室温到150℃进行。四唑基化合物是强酸，能用普通的方法，由生理上允许的胺或金属阳离子转化成盐。用已知的方法，例如使用络合金属氢化物，如氢硼化锂，在作为溶剂的醚，如四氢呋喃存在下使羧酸，特别是分子式Ⅰ的化合物的酯还原，可得到分子式Ⅰ(X＝CH2OH)的羟甲基化合物。还原反应最好在反应混合物的沸点下进行。X为四唑氨基甲酰基(X＝CO-NH-CHN4)的式Ⅰ的化合物能由通常方法从适宜的羧酸和式Ⅲ的5-氨基四唑缩合获得 反应照例在惰性溶剂如二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中最好在肽化学中已知的缩合剂存在下，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳化二亚胺，在从20℃-120℃下进行。X是未取代或取代的氨基甲酰基的式Ⅰ的化合物也能从相应的酸，用类似的方法制备。式Ⅱ的起始化合物是用一般方法由式Ⅳ的肼基吡啶酮和式Ⅴ的酰基卤或相应的酯缩合制备。 当使用酰基卤，最好是酰基氯时，反应适宜在-30℃-70℃，最好在室温下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃或二氯甲烷中进行，反应最好在叔有机碱，如三乙基胺或吡啶存在下进行。式Ⅳ和酯的反应能在有或无有溶剂，如甲苯，氯苯或二苯醚中，在从20°至混合物的回流温度下进行。式Ⅰ的酯能通过如在Houben-Weyl，Vol8 p526-528中所述的一般工艺用醇进行酯转移得到具有不同R4基的酯。X是氰基、四唑基或羟甲基并是直接键合到杂环上的式Ⅰ的化合物最好用相应的酸按上述方法合成。制备式Ⅱ起始化合物的另外方法包括使式Ⅵ的肼与其中X是离核的离去基的式Ⅶ的嘧啶进行反应H2NNHCOAX Ⅵ 反应在从0℃-50℃，在惰性溶剂，如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行，最好用过量的Ⅵ。式Ⅳ的化合物适宜由式Ⅶ的化合物和肼缩合制备。此工艺按一般方法进行，即通常在从-20℃至50℃的温度，在惰性溶剂，如二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。X和Y各自是氯或溴的式Ⅶ的化合物能通过相应的嘧啶-2，4-二酮和磷酰氯或磷酰溴反应由一般方法制备，这些反应及嘧啶二酮的合成在Chemistry of Het. Compounds，The Pyrimidines，Wiley 1962，New York中有描述。按照本专利技术的化合物适用于治疗中枢神经系统疾病，这些病包括具体地说是由于急性或慢性中枢神经系统的供血和/或细胞代谢失调引起的各种疾病，例如局部缺血性大脑损害，血管性脑病和产生痴呆，癫痫，帕金森病，抑郁，偏头痛和脑及脊髓的创伤性损害。用从大鼠大脑分离的膜物质研究按照本专利技术化合物(Ⅰ)的化合物的药理活性。为此，在本专利技术化合物存在下，用能结合在特异受体(AMpA和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体)上的放射性标记物质3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)和3H-5，7-二氯犬尿烯酸，处理膜物质。其后用闪烁计数测量被处理膜的放射性。可以从结合的放射性来测定结合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿烯酸的量，或替代的放射性示踪物质的每一种量。由此得到的离解常数K1(Ⅰ＝抑制剂)是本专利技术药剂的替换作用的量度，使用类似P.J. Munson和D.Rodbard(Analytical Biochem，107，220(1980)，Liga本文档来自技高网...
【技术保护点】
分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮：＊＊＊ Ⅰ其中：Ａ是直接键或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］亚烷基链；Ｂ是能被氮、硫或氧原子断开的和／或能带有稠合芳环或脂族环的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］亚烷基链；Ｘ是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形 成的盐的形式；基团＊＊＊其中Ｒ↑［４］是Ｃ↓［１－８］烷基，在环中有３－８个碳原子的环烷基，苄基，基团－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－Ｒ↑［５］或基团＊＊＊其中的一个，其中ｎ是２，３或４和Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自为Ｃ↓［１ －３］－烷基，羟基－Ｃ↓［１－４］－烷基，氰基－Ｃ↓［１－４］－烷基，四唑基，四唑氨基甲酰基，Ｃ↓［１－４］烷基羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R施列克，HJ特赖伯，B贝尔，HP霍夫曼，
申请(专利权)人：BASF公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。