α-哌嗪酮及其应用制造技术

＊＊＊ 下式化合物及其盐 其中Ａ为脒基或任意取代氨乙基；Ｒ↑［１０］所表示的基团或原子为下列基团：硝基、卤素原子、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基和经式ＯＲ↑［１１］所示的且经氧原子成键的基团；Ｒ↑［１１］优选实例为氢原子和任意取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基、氨基甲酰基和甲磺酰基或细胞粘着抑制剂，其中包含所述化合物。这些化合物由于具有更有效更持久的抑制细胞粘着功能而被用作口服的抗血栓剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抑制动物细胞粘着功能的新型α-哌嗪酮-1-乙酸化合物及其盐，还涉及以所述化合物为有效成分的药物。本专利技术的目的在于通过控制或抑制细胞粘着而提供对各种疾病的治疗药物。参与和动物细胞的细胞外基质粘着的因子有(纤)粘连蛋白(fibronectin)、Vitronectin，osteopontin，胶原，凝血栓蛋白，血纤维蛋白原和Von Willebrand因子。这些蛋白质包含作为细胞识别部位的-Arg-Gly-Asp-。该三肽可被属于受体的至少一个蛋白质，整合素所识别，而整合素为由与两层膜结合的亚单位组成的杂二聚蛋白质。(E.Ruoslahti and M.D.Pierschbacher，Science，238，491(1987))。已知可识别氨基酸顺序列-Arg-Gly-Asp-的结构相关的受体和整合素，在血小板细胞外表面、内皮细胞、白细胞、淋巴细胞，单核细胞和粒细胞上表达。具有氨基酸顺序列-Arg-Gly-Asp-的化合物竞争性结合到可被细胞间粘着分子结合的部位从而抑制细胞间粘着分子的结合。例如，这种抑制细胞间粘着的物质可为H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-OH。当血管受损伤时，血小板被内皮胶原活化而形成血栓，其中，内皮胶原子可引起血纤维蛋白原与血小板的结合，即血小板聚集。血小板与血纤维蛋白原的相互作用通过GPⅡb/Ⅲa发生，这是血小板聚集的重要特征。细胞粘着抑制物质能抑制血小板聚集是由于能引起血小板聚集的物质，如凝血酶、肾上腺素、ADP和胶原。除此之外，细胞粘着抑制物质可望成为抑制肿瘤细胞转移的药物(在肿瘤细胞转移的部位，对固定粘着的抑制)。包含氨基酸序列-Arg-Gly-Asp(RGD)的线性或环状肽已知为细胞粘着抑制物质，如Jonrnal of Biological Chemistry(J.Biol.Chem.)，262，17294(1987)和JPAH2(1992)-174797所述。上述这些已知肽衍生物的活性效力并不令人满意，其口服吸收也不理想。除此之外，由于这些肽衍生物可被包括氨基肽酶、羧基肽酶或各种肽链内切酶，(如，丝氨酸蛋白酶)等酶水解，其在含有这些酶的溶液中或在活体中的稳定性不理想。所以，对于这些肽衍生物在临床上应用，还有一些问题需要解决。在另一方面，具有抗血栓作用的非肽化合物已在European Patent Application(EPA) Publication No.483667和EPA Publlication No.505868上公开发表，并分别描述4-7员环状烯基亚氨基(如吡咯烷环)的化合物和具有哌啶环的化合物等。在EPA Publication No.529858中披露了带有哌嗪二酮环且具有抑制细胞粘着的功能的化合物。与具有抗血栓作用的上述已知化合物相比，其效力更高且持续时间更长。本专利技术的目的在于提供一种比已知细胞粘着抑制剂效力更优、持续更长、剂量更少的具有细胞粘着抑制作用的化合物。换言之，本专利技术涉及解决了上述问题的新型α-哌嗪酮-1-乙酸化合物，涉及以这些化合物为有效成分的、具有细胞粘着抑制作用的药物。更具体地说，本专利技术涉及下式化合物及其盐和含这些化合物的细胞粘着抑制剂， 式中A为脒基或任意取代的氨乙基;R10为硝基、卤素原子，低级链烯基，低级炔基，低级烷氧羰基，羟甲基、甲酰基和式OR11所指基团，其中R11为氢原子或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基，氨基甲酰基或甲磺酰基，其中每一基团均可取代;R12和R13分别为氢原子、羧基、低级烷氧基或卤素原子;X为羟基、对-羟基苯基或任意酯化或酰胺化羧基;Y为任意酯化或酰胺化羧基;n为1或2。作为式(Ⅰ)的典型化合物，该化合物可是由下式化合物或其盐代表的 其中R11为氢原子、任意取代的低级烷基，低级链烷酰基和任意取代的氨基甲酰基和甲磺酰基;R12和R13分别为氢原子，羟基，低级烷氧基或卤素原子;X为羟基，对-羟基苯基或任意酯化或酰胺化羧基;Y为任意酯化或酰胺化羧基;n为1或2。在式Ⅰ中，A为脒基或任意取代的氨乙基。作为A所表示的取代氨乙基，优选那些服用、作为前体药物的含取代氨乙基的式Ⅰ化合物后，在体内能移去其可移去基团并形成生理活性的游离氨基乙基的基团。在取代氨乙基中氨基的取代基的实例包括三甲基乙酰氧甲基、正-辛氧羰基、正-己氧羰基、正-辛氨基羰基、正-己氨基羰基、四氢呋喃-2-基、吡咯烷-1-基甲基、吗啉代甲基和N，N-二甲基氨基羰基氧甲基。如，R10所表示的基团或原子为下列基团硝基、卤素原子、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基和经式OR11所表示的且经氧原子成键的基团。R11优选实例为氢原子和任意取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基、氨基甲酰基和甲磺酰基。R10优选下列基团之一硝基、卤素原子、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基、羟甲基、甲酰基和式OR11所表示的基团(其中R11为氢原子或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基、氨基甲酰基和甲磺酰基，每一基团均可被取代)。更为具体地说，R10优选的基团或原子为下列基团之一羟基、被C1-3烷氧基任意取代的C1-5烷氧基、C2-3烯氧基、C2-3炔氧基、硝基、卤素原子、C1-3链烷酰氧基，被C1-3烷基任意取的氨基甲酰氧基、甲磺酰氧基、C2-3链烯基、C2-3炔基和C1-3烷氧羰基。R11所表示的低级烷基的优选实例为直链或支链的C1-5烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和异戊基，其中优选C1-3烷基。R11所表示的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基和甲磺酰基，任一基团均可被取代，取代基实例为羟基、低级(C1-3)烷氧基、氨基、一低级(C1-3)烷氨基、二低级(C1-3)烷氨基、低级(C1-3)链烷酰基、低级(C1-3)链烷酰氧基、低级(C1-3)链烷酰氨基、低级(C1-3)烷氧羰基和被低级(C1-3)烷基任意取代的氨基甲酰基。其中，优选低级(C1-3)烷氧基，如，甲氧基、乙氧基和丙氧基。R11所表示的氨基甲酰基的取代基实例为低级(C1-3)烷基。由R12和R13所表示的低级烷氧基和由上述R11所表示的作为分别任意取代的“低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基和甲磺酰基”的取代基的低级烷氧基的优选实例为C1-3烷氧基，如甲氧基、乙氧基和丙氧基。由R11所表示的低级链烷酰基和由R11表示的作为分别任意取代的“低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基和甲磺酰基”的取代基的低级链烷酰基的优选实例为C1-3链烷酰基，如，甲酰基、乙酰基和丙酰基。由R10、R12和R13所示的卤素原子由氟、氯、溴、碘构成。其中优选氟、氯。由R11所表示的作为任意取代的氨基甲酰基的取代基的低级烷基、由R10所表示的低级烷氧羰其中的低级烷基、作为取代氨基的取代基的低级烷基和由R11所表示的作为分别任意取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级链烷酰基和甲磺酰基的取代基的低级烷基优选实例为C1-3低级烷基，如，甲基、乙基、正丙基和异丙基。由R10和R11所表示的低级链烯基的优选实例为C2-3链烯基，如，乙烯基、烯丙基、和1-丙烯基。由R10和R11所表示的低级炔基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下分子式的化合物或其盐＊＊＊其中Ａ为脒基或任意取代的氨乙基；Ｒ↑［１２］为下列基团组之一：卤素原子、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧羰基、羟甲基、甲酰基和式ＯＲ↑［１１］所示基团，其中Ｒ↑［１１］为氢原子或低级烷基、低级链烯基、低级 炔基、低级链烷酰基、氨基甲酰基或甲磺基，其中任一基团均可被取代；Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］分别为氢原子、羟基、低级烷氧基或卤素原子；Ｘ为羟基、对－羟基苯基或任意酯化或酰胺化的羧基；Ｙ为任意酯化或酰胺化的羧基；ｎ为１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：杉原弘贞，寺下善一，福士英人，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]