四氢吡喃衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及游离形式的式Ⅰ化合物及其盐（如果这些盐形式存在的话）；它们的各种制备方法（例如通过照射反应；氧化反应；消除反应；还原反应；转化反应，例如卤化反应或酰化反应；脱除被保护的羟基的保护基的反应；游离羟基的保护反应；以及将立体异构体分离成单一异构体）；以及它们作为药物，尤其是作为抗炎药剂、抗增殖药剂和免疫抑制剂的应用。 其中各取代基的定义如说明书中所述。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及大环内酯类化合物领域，尤其是四氢吡喃衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及游离形式的式Ⅰ化合物及其盐(如果这种形式存在的话) 其中R1代表下式的一个基团， 其中或者R7代表任选被保护的羟基、酰氧基、卤素、-OR10(其中R10代表低级烷基)、任选被保护的-O(CH2)mOH(其中m为数字2-4)或-OCONH2，并且R7a代表氢;或者R7和R7a一起代表氧代;R8代表羟基或甲氧基;和R9代表羟基或酰氧基;R2代表氢、酰氧基或任选被保护的羟基，并且在被虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键;R3代表甲基、乙基、正丙基或烯丙基;或者R4代表氢或羟基而R4a代表氢;或者R4和R4a一起代表氧代;或者R5代表羟基而R5a代表氢;或者R5和R5a一起代表氧代;和A代表式-CH(OR6)-CH2-(CH2)n-或-CH＝CH-(CH2)n-中的一个基团，因此其(CH2)n-部分与碳原子相连，R6代表低级烷基，和n代表数字1或2;上述化合物及其盐在下文中简称“本专利技术化合物”。上面对于式Ⅰ中R2和R7所定义的任选被保护的羟基不应理解为包括另外定义的一个R2或R7基团，例如酰氧基或-OCONH2。而且还应了解，“被保护的羟基”或“被保护的-O(CH2)mOH”是指具有被可提供必要保护以使其免于在化学合成中降解的基团所取代的OH的药理活性化合物;所述保护基团优选为常规羟基保护基团，例如叔丁氧羰基或三烷基甲硅烷基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基。R1优选代表如上所定义的取代的环己基。R2和R7优选代表任选被保护的羟基，尤其是羟基。R3优选代表乙基或烯丙基，尤其是乙基。R4优选与R4a一起代表氧代。R5优选与R5m一起代表氧代。R6优选代表甲基或乙基。R8优选代表甲氧基。R9优选代表羟基。R10优选代表甲基。m和n优选代表数字2。A优选代表式-CH＝CH-(CH2)n-基团。低级烷基优选为具有1-4个，尤其是1或2个，特别是1个碳原子的直链或支链烷基。卤素为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴，尤其是氯。羟基优选为游离羟基，即未被保护的羟基。酰氧基优选为甲酰氧基、苯甲酰氧基或在其烷基羰基部分总共含有2-5个碳原子的烷基羰基氧基。优选在由虚线连接的两个碳原子间存在一个单键。优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅰx化合物组成 其中各取代基的定义如上所述。本专利技术化合物具有许多手性中心，因此可以各种立体异构体形式存在。本专利技术的方法变体一般可产生这些异构体的混合物。取决于反应条件和反应类型的不同，所述方法可以优选产生特定异构体的方式进行。本专利技术提供了所有立体异构体和光学异构体以及外消旋混合物。所述异构体可以通过常规技术进行拆分或分离。在各种手性碳原子的优选立体化学构型如式Ⅰs所示 其中各取代基的定义如上所述。当R1为上述定义的取代的环己基(其中R7和R7a不为氧代，且R7不为卤素)时，则优选的立体化学构型如下式所示 而当R7为卤素时，其立体化学构型优选为β-构型。当R5为羟基时，其立体化学构型优选为α-构型。基团A中的OR5部分优选为β-构型。该附加的手性中心是在用于制备式Ⅰa化合物的方法变体a)中产生的。α和β异构体可以常规方法(例如色谱法)进行分离。另一优选的一组式Ⅰ化合物由式Ⅰss化合物组成 其中R1s代表下式的一个基团， 其中或者R7s代表羟基或任选被叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-羟基乙氧基，或代表异丙基羰基氧基或氯，且R7aa代表氢。或者R7s和R7aa一起代表氧代;R2s代表氢、异丙基羰基氧基或羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键;R33代表乙基或烯丙基;R4和R4a及R5和R5a的定义如上所述;和As代表式-CH(OR6s)-CH2-(CH2)n-或-CH＝CH-(CH2)n-中的一个基团，因此CH2-基团与碳原子连接，R6s代表甲基或乙基，且n的定义如上所述，另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP1化合物组成 其中R2P和R7P可相同或不同，并代表任选被保护的羟基，而其它取代基的定义如上所述。另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP2化合物组成 其中各取代基的定义如上所述。另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP3化合物组成 其中R2p代表氢或任选被保护的羟基，并且在由虚线连接的两个碳原子之间存在一个单键或双键;或者R4P代表羟基而R4ap代表氢;或者R4P和R4ap一起代表氧代;R7p代表卤素;和其它取代基的定义如上所述。另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP4化合物组成 其中各取代基的定义如上所述。另一组式Ⅰ化合物由式ⅠP5化合物组成 其中各取代基的定义如上所述。在一组式ⅠP5化合物中，A代表如上所定义的式-CH＝CH-(CH2)n-基团。在另一组中，A代表如上所定义的式-CH(OR5)-CH2-(CH2)n-基团，尤其是-CH(OCH3)-CH2-(CH2)n-基团(其中n的定义如上所述)。本专利技术化合物可以通过下述方法制备，该方法包含a)为制备式Ⅰa化合物， 其中各取代基的定义如上所述，在R6OH的存在下适当地照射相应的式Ⅱ化合物， 其中各取代基的定义如上所述，或者b)为制备式Ⅰb化合物， 其中各取代基的定义如上所述，适当地氧化相应的式Ⅰc化合物， 其中各取代基的定义如上所述，或者c)为制备式Ⅰd化合物， 其中各取代基的定义如上所述，从相应的式Ⅰe化合物中适当地消除R5OH， 其中各取代基的定义如上所述，或者d)为制备式Ⅰf化合物， 其中各取代基的定义如上所述，适当地还原相应的式Ⅰb化合物;并且任选将具有合适反应基的所得式Ⅰ化合物中的反应基进行转化，例如-为了制备其中R7代表卤素的式Ⅰ化合物，卤化其中R7代表羟基的相应式Ⅰ化合物，或者-为了制备其中R2、R7和/或R9代表酰氧基的式Ⅰ化合物，酰化其中R2、R7和/或R9代表羟基的相应式Ⅰ化合物;任选在所得具有被保护的羟基的式Ⅰ化合物中脱去一个或多个羟基的保护基，或者在所得具有游离羟基的式Ⅰ化合物中保护一个或多个羟基。任选将所得式Ⅰ化合物的立体异构体混合物分离成单一异构体;和回收以游离形式存在的式Ⅰ化合物或其盐(如果这种形式存在的话)。本专利技术方法也可以常规方式进行。方法变体a)(照射反应)是一种由光引发的分子内氧化/还原反应。它可以UV和/或可见光，并任选在惰性气氛中进行，例如用发射单色或非单色UV和/或可见光的紫外灯，例如在温度为约-78℃至约100℃，优选约0℃至约30℃，优选使用通过派热克斯耐热玻璃或长的玻璃滤光片过滤了的光，例如NaBr和Pb(NO3)2在醇R5OH或醇R5OH与饱和或不饱和烃、醚、酮或酯或这些溶剂的混合物中的含水溶液，可通过这些溶剂或其组分参与反应或作为(例如)敏化剂，并且任选在可参与反应(例如作为敏化剂或作为电子转移助剂)的其它化合物的存在下进行反应。方法变体b)(氧化反应)可按常规方式进行，例如在溶剂例如在醇(例如甲醇)或环醚(例如四氢呋喃)或水中或在这些溶剂的混合物中，在O2气氛下或在某些其它氧化剂的存在下，优选在约0℃至约90℃的温度下使式Ⅰc化合物与可选择性地与邻近氧代的羟基反应的氧化剂(例如Cu(OAc)2)反应。方法变体c)(消除反应)优选在溶剂，例如乙腈、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰胺或水或这些溶剂的混合物中，优选在约-30℃至约100℃的温本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离形式的式Ⅰ化合物及其盐（如果这种形式存在的话）： ＊＊＊ Ⅰ 其中： Ｒ↓［１］代表下式的一个基团， ＊＊＊或＊＊＊ 其中 或者Ｒ↓［７］代表任选被保护的羟基、酰氧基、卤素、－ＯＲ↓［１０］（其中Ｒ↓［１０］代表低级烷基）、任选被保护的－０（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＨ（其中ｍ）为数字２－４）或－ＯＣＯＮＨ↓［２］，并且Ｒ↓［７ａ］代表氢； 或者Ｒ↓［７］和Ｒ↓［７ａ］一起代表氧代； Ｒ↓［８］代表羟基或甲氧基；和 Ｒ↓［９］代表羟基或酰氧基； Ｒ↓［２］代表氢、酰氧基或任选被保护的羟基，并且在被虚线连接的两个碳原子间存在一个单键或双键； Ｒ↓［３］代表甲基、乙基、正丙基或烯丙基； 或者Ｒ↓［４］代表氢或羟基而Ｒ↓［４ａ］代表氢； 或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［４ａ］一起代表氧代； 或者Ｒ［５］代表羟基而Ｒ↓［５ａ］代表氢； 或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［５ａ］一起代表氧代；和 Ａ代表式－ＣＨ（ＯＲ↓［６］）－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－中的一个基团，因此其（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］一部分与碳原子相连， Ｒ↓［６］代表低级烷基，和 ｎ代表数字１或２；。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：ARCM布卢苏，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]