含三唑类的药用组合物的制备方法技术

＊＊＊ －－－（Ⅰ） 本发明专利技术提供了含式（Ⅰ）抗真菌化合物及其可药用盐的组合物的制备方法，式中Ｒ是由１至３个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、－ＣＦ↓［３］和－ＯＣＦ↓［３］；Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［２］是Ｈ或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｘ是ＣＨ或Ｎ；和Ｙ是Ｆ或Ｃｌ。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是CN91100706.7的分案申请。原申请的申请日为1991年2月2日，原申请的专利技术名称为“三唑类抗真菌剂”。本专利技术涉及具有抗真菌活性的三唑衍生物。更具体地讲，本专利技术涉及可用于治疗动物(包括人)真菌感染的2-芳基-3-(3-卤代吡啶-4-基或5-卤代嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)链烷-2-醇衍生物。在本申请人的欧洲专利申请书NO 89307920.2(EP-A-0357241)中对本专利技术的某些化合物作了一般公开，但没有对它们进行具体描述或举例说明。现已发现本专利技术化合物抗真菌，特别是抗曲霉属真菌作用水平之高令人惊奇，这主要是由于本专利技术化合物的药代动力学性质之好出乎意料，以致于具有很长的半衰期(t1/2值)。本专利技术提供了下式抗真菌剂及其可药用的盐 式中R是由1至3个分别独立地选自卤素、-CF3和OCF3的取代基取代的苯基;R1是C1-4烷基;R2是H或C1-4烷基;X是CH或N;和Y是F或C1。在对式(Ⅰ)化合物的上述限定中，卤素是F、C1、Br或I，C3和C4烷基可以是直链或支链烷基。优选的烷基是甲基和乙基。R的例子包括2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。R优选由1至3个卤素取代基，特别是由1或2个卤素取代基取代的苯基。R特别优选由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。优选R的具体实例包括2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基和2，4-二氯苯基。特别优选的R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基。R1优选甲基。R2优选H或甲基。R2特别优选H。R1优选甲基和R2优选H或甲基。特别优选的是R1为甲基，而R2为H。X优选N。Y优选F。式(Ⅰ)化合物的可药用的盐包括由能形成无毒盐的酸生成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。有关适宜药用盐的综述参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。如果R1与R2相同，式(Ⅰ)化合物含有一个手性中心，因此，以一对对映异构体(外消旋体)存在。如果R1和R2不同，则式(Ⅰ)化合物含有至少两个手性中心(＊)，因此，以至少两对彼此非对映异构的对映异构体存在，即 本专利技术包括式(Ⅰ)化合物的各个立体异构体以及它们的混合物。采用常规方法，例如，将式(Ⅰ)化合物或其适宜盐或衍生物的非对映体混合物经分步结晶，层析或经H.P.L.C法分离，可以分离各非对映体。采用下述方法也可制得式(Ⅰ)化合物的单一对映体从相应的光学纯中间体开始进行合成，或者通过下述两个方法之一拆分外消旋体即，以适宜的手性载体通过H.P.L.C法分离外消旋体，或者使外消旋体与适宜的光学活性酸(如1R-(-)-或1S-(+)-10-樟脑磺酸)反应形成非对映的盐，然后将后者分级结晶拆分之。当R2是H时，优选的式(Ⅰ)化合物具有2R、3S-构型，即 本专利技术化合物的特别优选的具体实例是2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和2R、3S-2-(2，4-二氯苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，以及上述化合物的可药用盐。本专利技术提供的式(Ⅰ)化合物可由下述方法制得1)按反应式Ⅰ所示方法可以制得所有式(Ⅰ)化合物 其中，R、R1、R2、X和Y的定义如式(Ⅰ)化合物中所述。在一般方法中，通过加入大约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲基硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，然后使所得盐(优选锂、钠或钾盐)就地与式(Ⅲ)酮反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，在惰性气氛(如氮或氩)下，于-80℃至-50℃，优选-70℃至-60℃进行该反应。作为起始原料的式(Ⅱ)化合物或是已知化合物(参见D.L.Comins et al，Heterocycles，22，339(1984))，或可以按已有文献的常规方法制得。作为起始原料的式(Ⅲ)化合物或是已知化合物(参见EP-A-44605、EP-A-69442或GB-A-1464224)，或可以按类似于为此所述的方法制得。2)按反应式2所述方法也可以制得所有式(Ⅰ)化合物反应式2 式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是适宜的离去基团，例如，氯、溴或C1-4烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。1H-1，2，4-三唑的适宜碱盐的实例是碱金属盐，优选钠盐和钾盐，以及四烷基铵盐，优选四正丁铵盐(参见US-A-4259505)。最好采用式(Ⅳ)环氧化物体作为起始原料进行该反应。如果在该方法中使用式(Ⅵ)化合物，反应机理表明在该反应条件下就地形成(至少部分形成)相应的式(Ⅳ)环氧化物。因此，就此而言这一方法与采用式(Ⅳ)环氧化物作为起始原料的方法相似。当采用1H-1，2，4-三唑的碱盐时，在适宜的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在室温至100℃下进行该反应。如果使用1H-1，2，4-三唑的钠盐，优选约60℃的反应温度;如果采用相应的四正丁铵盐，则优选室温左右的反应温度。另外，在适宜的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或含水丙酮)中，优选50°至100℃的反应温度，在附加的适宜碱(如Na2CO3或K2CO3)存在下，采用1H-1，2，4-三唑也可进行该反应。按照下文反应式3和4归纳的常规方法，可以制得式(Ⅳ)和(Ⅵ)中间体反应式3 式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是离去基团，优选C1或Br。在一般方法中，通过加入约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，并且，使所得有机金属中间体就地与式(Ⅴ)化合物反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，并且在惰性气氛(如氮或氩)中，于-80℃至-50℃，优选约-70℃进行该反应。所形成的式(Ⅵ)化合物不必分离，一般在较高温度(如室温)下搅拌一定时间后就地环合，得到式(Ⅳ)环氧乙烷。在无水条件下，由式(Ⅳ)环氧化物与适宜的卤化氢反应，也可以制得其中Z是Cl或Br的式(Ⅵ)化合物。反应式4 式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z1是适宜的离去基团，例如，Cl、Br、I或甲磺酰氧基。在一般方法中，由下述反应直接制得式(Ⅷ)、(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物，即，由式(Ⅶ)的酯与有机金属本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备药物组合物的方法，其特征在于先用下述方法制备式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐，再将所说化合物或其盐与药用稀释剂或载体混合，式（Ⅰ）为： ＊＊＊ －－－（Ⅰ） 式中Ｒ是由１或２个卤素取代的苯基； Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［２］是Ｈ； Ｘ是ＣＨ或Ｎ；和 Ｙ是Ｆ或Ｃｌ； 所说制备式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐的方法包括： （ａ）使１′－去质子形式的式（Ⅱ）化合物与下式（Ⅲ）化合物反应， ＊＊＊ （Ⅱ） 式中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ和Ｙ的定义如前述， ＊＊＊ （Ⅲ） 式中Ｒ的定义如前述， 在该反应之后，根据需要，可将式（Ⅰ）化合物转化为它的可药用盐； （ｂ）使下述式（Ⅳ）或（Ⅵ）化合物或者与１Ｈ－１，２，４－三唑的碱盐或者在附加的碱存在下与１Ｈ－１，２，４－三唑反应， ＊＊＊ （Ⅳ） ＊＊＊ （Ⅵ） 式中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｘ和Ｙ的定义如前述，Ｚ是离去基团； 在该反应之后，根据需要，可将式（Ⅰ）化合物转化为它的可药用盐；或 （ｃ）将下式（Ⅺ）化合物还原 ＊＊＊ （Ⅺ） 式中，Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｙ的定认如前述，Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］分别独立地选自Ｈ和可通过还原反应选择性地除去的基团，其前提是Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］不能同时为氢；在该反应之后，根据需要，可将式（ⅠＡ）化合物转化为它的可药用盐。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：史蒂文J雷，肯尼思理查德逊，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]