3-溴-和3,3-二溴-4-氧代-氮杂环丁烷类的2-溴-和2-硝基氧基衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及３－溴－和３，３－二溴－４－氧代－氮杂环丁烷的新２－溴－和２－硝基氧基衍生物及其制备方法和应用。 本发明专利技术化合物通过受保护的青霉烷酸１，１二氧化物的衍生物与ＤＢＮ（１，５－二氮杂双环／３. ４. ０／壬－５－烯）反应制备，具体步骤见说明书。 所得物质是合成β－内酰胺类似物的有用中间体或作为具有抗菌，抑制，抗癌或拮抗作用的组合物的成分。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氯杂环丁烷的2-溴-和2-硝基氧基衍生物及其制备方法和应用。已知某些3-苯二酰亚氨基-α-(1-甲基-亚乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸的2-氯衍生物通过甲基-6-苯二酰亚氨基青霉烷酸酯与氯或硫酰氯反应制备(Kukolja S.，J.，Am.Chem.Soc.93，(1971)6267)。也通过青霉素与卤化剂如氯分子或N-卤代琥珀酰亚氨反应制备卤代氮杂环丁酮(Haloazetidinones)(US4，159，984)。进而，公开了用卤化剂将从青霉素亚砜得到的氧代氮杂环丁烷亚磺酸重排成卤代氮杂环丁酮(Spitzer W.A.，Kukolja S.，Coodson T.，Lammert J.P.，Steven R.，Lilly Eli Co.，EP60120，相当于US4，368，156;Spitzer W.A.，Coodson T.，Lammert S.R.和Kukolja S.J.，Org.Chem.46，(1981)3569)。Narisada等公开了从青霉素得到的甲基硫代氮杂环丁酮合成氯代氮杂环丁酮(US4，138，486)。S.Kukolja和S.R.Lammert进一步公开了起始于6-苯基乙酰胺-青霉烷酸三氯乙基酯的上述2-氯衍生物的制备方法(Croat.Chem.Acta 44，(1972)299-301)。Eli Lilly公司申请了起始于在7-位有酰胺基3-外亚甲基头孢菌素砜的卤代氮杂环丁酮的制备方法且它与活性锌或镁和氯化铵反应得到亚磺酸，用卤化剂处理此酸得到亚磺酰氯，然后水解亚磺酰氯(EP132295)。也通过5-溴-6，6-二溴青霉烷酸新戊酰氧基甲基酯与氯或次氯酸叔丁酯反应制备3-溴-和3，3-二溴-2-氯代氯杂环丁酮(C.Somoza和O.A.Oreste，Tetra hedron 44，(1988)7007-12)。据我们所知，3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮杂环丁烷的2-溴-和2-硝基氧基衍生物不是已知的。本专利技术的目的是通式Ⅰ的3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮杂环丁烷的2-溴-和2-硝基氧基衍生物。 其中R1是氢或溴，R2是氢或溴，R3是氢;Me2-C＝C-COOR4，其中R4是氢，甲基，苄基或一些其它羧基保护基，且X是溴或硝基氧基(-ONO2)。本专利技术的另一目的是制备通式Ⅰ的3-溴-和3，3-二溴-4-氧代-氮杂环丁烷的2-溴-和2-硝基氧基衍生物的方法，其中基团具有上面意义，反应起始于通式Ⅱ的青霉烷酸1，1-二氧化物的衍生物 其中R1和R2基具有上述意义，R4是甲基或苄基或其它一些保护基，通过与DBN(1，5-二氮杂双环/3.4.0/壬-5-烯)反应，然后用亚硫酰氯处理所得DBN亚磺酸盐或分离的亚磺酸盐，且通过蒸发除去亚磺酰氯后，所得的残余物过硅胶柱，二氯甲烷作洗脱剂，或所得的残余物溶在四氢呋喃中，然后用四丁基溴化铵处理，且在除去通式Ⅰ的衍生物后分离，通式Ⅰ中R1是氢或溴，R2是氢或溴，R3是氢;Me2-C＝C-COOR4，其中R4是氢，甲基，苄基或一些其它羧基保护基，且X是溴或硝基氧基(-ONO2)。所得通式Ⅰ(其中R4比如是苄基)的2-溴代衍生物，通过用三氯化铝除去苄基转变成产品Ⅰ(其中R4为氢)，或在异丙醇中与硝酸银反应，得到通式Ⅰ的衍生物，其中X是硝基氧基且R4是苄基。根据已知方法从6-氨基青霉烷酸制备6，6-二溴青霉烷酸衍生物(R.A.Volkmann，R.D.Carrol，R.B.Drolet，M.L.Elliott和B.S.Moore，J.Org.Chem.47(1982)3344-5;Wayne E.Barth，U.S.专利4，234，5797。本专利技术的另一目的是这些化合物在制备不同β-内酰胺类似物和1-氧基青霉烯(1-Oxypenems)(Masyuki Murakami，Tsutomu Auki，Munenuri Matasura and Wataru Nagata，J.Antibiot.43(1990)1441-49;H.R.Pfaendler，T.Neumann and R.Bartsch，Synthesis(1992)1179)or青霉烯(V.M.Girijavallabhan，A.K.Ganguly，S.W.McCombie，P.Pinto，R.Rizvi，Tetrahedron Lett.22，(1981)3485-88;C.M.D.Beels，M.S.AbuRabie，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1979，665)or 1-氧杂头孢菌素(US4，013，653，US4，234，724，US4，159，984)中作为有用中间体的应用或本专利技术为转变成其他单β-内酰胺(monobactams)或环化物提供最大可能性。氮杂环丁酮的相应2-硝基氧基衍生物也是潜在的Ca++拮抗剂，如硝酸甘油，尼可地尔或nipradiol。本专利技术的另一目的是这些化合物在具有抗菌，抑制，抗癌和拮抗作用的组合物中作为原料的应用。浓度改为10-5M的一些通式Ⅰ化合物抑制人子宫颈(HeLa)癌细胞的生长多达70%，而它们对正常成纤维细胞(W138)不展示任何作用。目前公开的关于这些化合物及一些其它类似物(如3，3-二溴-2-氯-α-(1-甲基亚乙基)-4-氧代-氮杂环丁烷-1-乙酸)抗癌作用的知识代表β-内酰胺生物活性的新知识。本专利技术由下面实施例举例说明，它们无论如何不限制本专利技术的范围。实施例12，3，3-三溴-α-(1-甲基亚乙基)-4-氧代-1-氮杂环丁烷乙酸苄酯6，6，二溴青霉烷酸砜苄酯(4.8g;0.01moel)溶于二氯甲烷中(50ml)，然后加入1，5-二氮杂-双环壬-5-烯(2.08g;2ml;0.0167mole)。在室温下搅拌混合物半小时，然后冷却到0到5℃，逐滴加入亚硫酰氯(24.5g;15ml;0.205mole)，在此温度下搅拌半小时，在室温下再搅1小时。反应混合物蒸发成干的残余物，加入苯(15ml)，再蒸发成干燥残余物。所得产品过硅胶柱，用二氯甲烷为洗脱液，分离出目的产物(1.08g;21.8%)。熔点68-70℃Rf0.72(二氯甲烷)IR(KBr)1795(vs)，1730(s)，1635(m)，1395(m)，1375(m)，1270(m)，1225(vs)，1125-1070(m)，815(m)，700(m)cm-1.1HNMR(CDCl3)δ2.00(3H，s，Me)，2.34(3H，s，Me)，5.16 and 5.25(each 1H d，J＝12Hz，CH2Ph)，6.30(1H，s，C2-H)，7.36(5H，s，Ar)ppm.13C(CDCl3)APT22.352 and 23.875(2 Me)，55.675(C3-Br2)，67.441(CH2Ph)，74.084(C2-H)，117.031(N-C＝)，128.784(Ph)，135.112(C-Ph)，158.071(COO)，159.948(＝C(Me)2)，162.283(C＝O).分析C15H14Br3NO3计算值C36.32;H2.84;N2.82%实测值C36.61本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的３－溴－和３，３－二溴－４－氧代－氮杂环丁烷的２－溴－和２－硝基氧基衍生物＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］是氢或溴，Ｒ↑［２］是氢或溴，Ｒ↑［３］是氢；Ｍｅ↓［２］－Ｃ＝Ｃ－ＣＯＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是氢，甲基， 苄基或一些其它羧基保护基，且Ｘ是溴或硝基氧基（－ＯＮＯ↓［２］）。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：I鲁凯斯，
申请(专利权)人：普利瓦药物，化学，食品，化妆品工业公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]