软骨保护剂制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 含有具式（Ⅰ）化合物（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地为氢原子或具１－６个碳原子的烷基基团）或其顺序式反式异构体，或其制药学上可接受的卤或盐以及制药学上可接受的载体的软骨保护剂。上述化合物对软骨细胞基质中的蛋白多糖排除，具有强烈的抑制作用，并显示出保护软骨的功能，因此，上述化合物对于治疗关节病极为有效。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种保护软骨的药剂，即软骨保护剂，更具体地说，是一种含有下述具式(Ⅰ)的羧酸化合物或其顺式或反式异构体，或其制药学上可接受的盐或酯的软骨保护剂。存在有多种关节病，例如，类风湿性关节炎，风湿性热以及骨关节炎。许多人患有类风湿性关节炎和骨关节炎。作为关节病的主要类型，这些疾病已被研究过。还存在各种先天性和后天性的骨关节炎以及随着衰老，由关节软骨退化变性引起的初期的骨关节炎。最后发现，随着人口年龄的增加，病人患有初期骨关节炎的人数也正在增加。尽管类风湿性关节炎与骨关节炎在成因及形成条件方面有很大差异，但在这两种情况中，关节的功能最终都因软骨的破坏而阻碍。治疗风湿性疾病，例如类风湿关节炎，风湿性热，全身性红斑狼疮以及关节炎的首选药物是止痛药和抗炎剂，例如阿斯匹林或消炎痛。此外，更好的化合物象Shiosol，免疫调节剂，甾体或D-青霉胺已被采用来治疗类风湿性关节炎。然而，上述常规的止痛药和抗炎剂不能有效地抵抗关节软骨的破坏，且实际上有时候在使用软骨细胞的实验中还显示出不良作用。此外，上述药物在治疗类风湿性关节炎方面没有观察到其对关节软骨的破坏有抑制作用。已知咖啡酸，阿魏酸、异阿魏酸或3-乙氧基-4-羟基肉桂酸有下列医药方面的用途咖啡酸和阿魏酸具有抗病毒活性〔日本未审查专利公开(Kokai)4-234319〕，咖啡酸可用作钙拮抗剂〔日本未审查专利公开(Kokai)4-243822〕，抗过敏剂〔日本未审查专利公开(Kokai)59-155314〕等等。咖啡酸和咖啡酸甲酯可用于治疗自身免疫失调(WO91/17749)。此外，阿魏酸和异阿魏酸可用作抗肿瘤剂以防止免疫化疗中产生的药物抵抗性〔日本未审查专利公开(Kokai)56-115716〕。此外，阿魏酸可用作缓解高脂血症和血小板凝聚的一种组分(美国专利4，842，859)，此外，阿魏酸及其酯显示出抗炎作用(见A.SChawla等人在IndianJ.Exp、Bial.，Vol25，No.3，PP187-189，1987中的描述)。3-乙氧基-4-羟基肉桂酸可用作化妆品中的紫外线吸收剂〔日本未审查专利公开(Kokai)64-13018〕。然后，上述羧酸化合物，及其顺-和反-式异构体，盐类和酯类，作为软骨软骨保护剂的用途尚未被人们所认识。本专利技术者们通过深入研究发现了一种软骨保护剂，其可抑制关节软骨的破坏作用，并发现特定的羧酸化合物，及其顺式和反式异构体，其制药学上可接受的盐以及酯类对蛋白多糖的排除显示出明显的抑制作用，而蛋白多糖是软骨基质中的一个重要组成部分，上述化合物可用作软骨保护剂以阻止关节软骨的破坏。因此，本专利技术的目标就是提供含有具式(Ⅰ)的特定羧酸化合物，或其顺式或反式异构体，或其制药学上可接受的盐或酯作活性成份的软骨保护剂。本专利技术的其它目的和作用将在下文中阐述清楚。本专利技术涉及包含具式(Ⅰ)的羧酸化合物或其顺式或反式异构体，或其制药学上可接受的盐或酯(在下文中被称作为“本专利技术物质”)的软骨保护剂 其中R1和R2分别独立地为氢原子或含1-6个碳原子的烷基基团。在通式(Ⅰ)中，R1和R2较好的是为氢原子或具有1-4个碳原子的低级烷基，较好的是甲基，乙基，正丙基或正丁基基团。连接在本专利技术物质双键两端的苯基基团和羰基基团的构型存在顺式和反式两种情况，无论是顺式还是反式构型都可用作软骨保护剂。作为制药学上可接受的盐类，可以提及的是碱金属盐(象钠或钾盐)，碱土金属盐(象钙或镁盐)，铝盐，铵盐，与各种胺形成的盐(例如伯、促或叔胺)等等。酯可以是与芳香或脂肪醇类形成的酸，较好的是与脂肪醇，更好的是与具1-6原子的脂肪醇形成的酯。作为最为优选的实例，可以提及的有与甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基或异戊基醇形成的酯。本专利技术化合物的实例列于表1，表1仅显示了反式构型，然而应该认识到本专利技术并不局限于此。表1 Me甲基Et乙基nPr正丙基nBu正丁基许多表1中描述的羧酸化合物可在市场上购得。例如，咖啡酸可从东京KaseiKogyo公司购得，阿魏酸和异阿魏酸可从Sigma化学公司购得，此外，3-乙氧基-4-羟基肉桂酸可以通过3-乙氧基-4-羟基苯甲醛与丙二酸在碱的存在下(如吡啶)进行反应来制得(见实例1)。具通式(Ⅰ)游离羧酸的制药学上可接受的盐类，可以通过碱金属，碱土金属或铵的氢氧化合物或碳酸化合物与等摩尔的所述游离羧酸在溶剂(如水)中进行反应制得。式(Ⅰ)游离羧酸的酯可以通过醇化合物与上述羧酸进行反应制得，所用方法可选自下列方法之一(1)在有酸催化剂存在下，例如无机酸，象盐酸，硫酸或磷酸;或有机酸，如乙酸或对甲苯磺酸，于合适的溶剂中，使醇化合物与羧酸进行反应。(2)在有缩合剂存在下〔例如二环己环基碳化二亚胺，N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)，二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺，烷氧乙炔，聚磷酸乙酯，亚硫酰氯，或草酰氯)，于有机溶剂中，象二甲基甲酰胺，丙酮、二恶烷，乙腈，氯仿，氯化乙烯，四氢呋喃或吡啶，通常，在冷却下或在室温下使醇化合物和羧酸进行反应。(3)在碱性物质，如三乙胺，吡啶或甲基乙基吡啶存在下，使羧酸酐与醇化合物进行反应。(4)使羧酸卤代化合物(例如，酰卤化物，象氯或溴)与醇化合物在含有碱性物质(如三乙胺，吡啶或甲基乙基吡啶)的溶剂中或于碱性溶剂如吡啶中进行反应。正如以下所示的毒性结果那样清楚，本专利技术化合物是非常安全的化合物。(1)咖啡酸的急性毒性腹腔内给药的LDLO(最小致死剂量)在大鼠上的实验结果是1500mg/kg(毒理学和应用药理学，Vol.36，9.227，1976)。(2)阿魏酸，异阿魏酸以及3-乙氧基-4-羟基肉桂酸的急性毒性上述每种化合物以400mg/kg的剂量口服给予ddy种雄性小鼠(每组五只小鼠)，给药后观察一周。将上述被测物质分散在0.3%CMC(羧甲基纤维素)和0.05%吐温80(聚氧乙烯山梨醇单油酸盐)TokyoKaseiKogyo公司)的水溶液中后进行口服给药。对任何一种被测试物质，未观察到有死亡或体重不正常，或其它一般善方面的不正常。当给药阿魏酸钠，阿魏酸甲酯，阿魏酸乙酯，阿魏酸丙酯或阿魏酸丁酯时，得到同样的结果。经腹膜内给予小鼠阿魏酸甲酯和阿魏酸异丙酯的LD50分别为1188.5mg/kg和1059.2mg/kg(A.S.Chawla等人，Indian J.Exp.Biol.，Vol.25，No.3，PP.187-189，1987)。作为本专利技术化合物的药理学作用，其对培养的软骨细胞(从兔子的肩膀和膝盖结合点的软骨中衍生出来的)中的软骨细胞基质的破坏显示出抑制作用(参见下列实施例)。尽管本专利技术的酯化合物在体外未必显示如此的药理学作用，但在小鼠空气囊模型试验中可以观察到上述物质对由肉牙肿引起的软骨破坏有抑制功能。因此，本专利技术化合物可以用来作为软骨保护剂，治疗各种类型伴随结合点软骨破坏的关节病。这类关节病的例子有类风湿性关节炎，骨关节炎，肱(骨)肩胛关节周炎，肩-臂-颈综合病，腰痛等。含有本专利技术化合物作为活性成份的软骨保护剂可以任意常规的配方型式出现。软骨保护剂可以仅含有本专利技术物质，或本专利技术物质与任意制药学上可接受的载体或稀释剂的混合物。软骨保护剂含有活性成份的量为0.01-100%(重量比)，较好的是本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有式（Ⅰ）羟酸化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别独立地为氢原子或具１－６个碳原子的烷基基团，或其顺序式反式异构体，或其制药学上可接受的盐或酯，以及制药学上可接受的载体的软骨保护剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：渡边孝寿，新村浩一，梅川清则，
申请(专利权)人：吴羽化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]