作为激酶抑制剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术涉及具有式（１）或（２）的三嗪和嘧啶衍生物，以及使用这样的化合物的方法。例如，本发明专利技术的化合物可用于治疗、改善或预防对抑制间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）活性、ｃ－ｒｏｓ癌基因（ＲＯＳ）、胰岛素样生长因子（ＩＧＦ－１Ｒ）和／或胰岛素受体（ＩｎｓＲ）或它们的组合有响应的病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及蛋白激酶抑制剂及使用这样的化合物的方法。更具体而言，本专利技术涉 及R0S、IGF-lR、InS和间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂以及它们作为治疗剂的用途。
技术介绍
癌症是源自组织的异常生长的疾病。一些癌症有可能侵入局部组织并且还转移至 远处器官。这种疾病可能发育成不同器官、组织和细胞类型的广泛变化。因此，术语“癌症” 指的是超过一千种不同疾病的集合。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，参与造 血系统和非造血系统肿瘤的瘤形成过程。在成神经细胞瘤和成胶质细胞瘤中发现了全长 ALK受体蛋白的异常表达；并且在间变性大细胞淋巴瘤中发现了 ALK融合蛋白。对ALK融 合蛋白的研究为患有ALK-阳性的恶性肿瘤的患者提出了新的治疗可能性。(Pulford等人， Cell. Mol. Life Sci.61 :2939-2953 (2004))。胰岛素样生长因子(IGF-I)信号传导与癌症高度相关，并且IGF-I受体(IGF-1R) 是占主导地位的因子。IGR-IR对于肿瘤转化和恶性细胞的存活是很重要的，但仅部分参与 正常细胞的生长。靶向于IGF-IR对于癌症治疗而言被认为是很有前景的选择。(Larsson 等人，Br. J. Cancer 92 :2097-2101 (2005))。c-ros癌基因1(R0S1，也称为R0S)，是酪氨酸激酶胰岛素受体基因家族中的一员， 在许多肿瘤细胞系中高表达。尽管本领域中有些进展，但对癌症治疗和抗癌化合物仍然有需求。
技术实现思路
本专利技术涉及三嗪和嘧啶衍生物及其药物组合物以及它们作为治疗剂的用途。一方面，本专利技术提供式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（１）或（２）的化合物或其生理学可接受的盐：　　＊＊＊　　其中Ｘ为Ｃ↓［３－１２］碳环、Ｃ↓［６－１０］芳基或者含有ＮＲ↑［６］、Ｏ或Ｓ的５－１０元杂芳基或４－１０元杂环，它们均任选地被１－３个Ｒ↑［５’］基团取代；　　或者，Ｘ为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，它们可以任选地被卤素、氨基、羟基或烷氧基取代；或者Ｘ为（ＣＲ↓［２］）↓［０－４］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］或（ＣＲ↓［２］）↓［０－４］ＣＲ（ＮＲＲ↑［７］）（ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］）；Ｙ为Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［８］、ＳＯ↓［２］ＮＲＲ↑［７］或ＣＯＮＲＲ↑［７］；　　Ｚ↑［１］为Ｎ或ＣＨ；　　Ｐｈ为苯基且Ｂ为任选含有ＮＲ↑［６］、Ｏ、＝Ｏ或Ｓ的５－６元环；且Ｐｈ和Ｂ任选地被１－３个Ｒ↑［５’］基团取代；　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地为Ｈ、卤素、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的环原子一起形成稠合的５－、６－或７－元环烷基、芳基、杂芳基或杂环；　　每个Ｒ↑［３］相同或不同且独立地为Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；　　Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５’］独立地为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，它们可以任选地被卤素、氨基或羟基取代；或者独立地为卤素、硝基、氰基、Ｃ（Ｒ）（ＯＲ↑［７］）（Ｒ↑［７］）、ＯＲ↑［７］、ＮＲ（Ｒ↑［７］）、Ｃ（Ｒ）（ＮＲＲ↑［７］）（Ｒ↑［７］）、（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］－Ｗ、Ｃ（Ｏ）Ｏ↓［０－１］Ｒ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（Ｒ↑［７］）、Ｃ（Ｏ）ＣＲＲ↑［７］－ＮＲ（Ｒ↑［７］）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ（Ｒ↑［７］）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＳＲ↑［７］、Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［１－２］Ｒ↑［８］、Ｓ（Ｏ）↓［０－２］Ｒ↑［８］、（ＣＲ↓［２］）↓［１－６］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］、（ＣＲ↓［２］）↓［１－６］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲＲ↑［７］、Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ（Ｒ↑［７］）或Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］；　　Ｒ↑［６］为Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，它们可以任选地被卤素、氨基、羟基或烷氧基取代；或者为－（ＣＲ↓［２］）↓［１－４］－ＣＮ、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］－ＯＲ↑［７］、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ（Ｒ↑［７］）、－Ｌ－Ｗ、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［７］、－（ＣＲ↓［２］）↓［１－４］－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］－ＯＲ↑［７］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［８］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲＲ↑［７］、－Ｌ－ＣＲ（ＯＲ↑［７］）－Ｃ↓［ｔ］Ｆ↓［（２ｔ＋１）］，其中ｔ为１－３；－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＣＲ（Ｒ↑［７］）－ＮＲＲ↑［７］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ－（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲＲ↑［７］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）－（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］－ＮＲ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↑［８］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＳＲ↑［７］、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］Ｓ（Ｏ）↓［１－２］Ｒ↑［８］、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］、（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［８］、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［８］、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲＲ↑［７］、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＮＲ（Ｒ↑［７］）、－Ｌ－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＮＲ（ＣＲ↓［２］）↓［ｐ］ＯＲ↑［７］或者为选自式（ａ）、（ｂ）或（ｃ）的基团：　　其中Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］独立地选自Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，它们可以任选地被卤素、氨基、羟基或烷氧基取代；或者Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］或Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１３］可以与它们所连接的碳和／或氮原子一起形成任选地含有选自Ｃ（Ｏ）、Ｎ、Ｏ和Ｓ（Ｏ）↓［０－２］的最多３个原子或基团的３－７元饱和的、不饱和的或部分不饱和的环并任选地被１－３个Ｒ↑［５］基团取代；　　Ｌ为（ＣＲ↓［２］）↓［１－４］或键；　　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地为（ＣＲ↓［２］）↓［ｑ］－Ｗ或Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基或Ｃ↓［２－６］炔基，它们可以任选地被卤素、氨基、羟基或...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2008-4-7 61/043,111;US 2008-9-10 61/095,8831.式(1)或O)的化合物或其生理学可接受的盐2.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式OA)、QB)或QC)的化合物其中Z2和Z3中的一个为NR6、0或S，且另一个为CH2 ； Z4 为 NR6、0 或 S ； 环E可以任选地含有一个双键；3.权利要求1的化合物，其中X为5-6元杂芳基；或者X为C^6烷基、C2_6链烯基或C2_6 炔基，它们可以任选地被卤素、氨基或羟基取代；或者为(CR2) HCO2R7或(CR2)HCR(NRRt) (CO2R7)；R5'如果存在于X上，则为羟基、C1^6烷基、Cp6烷氧基、卤素取代的Cp6烷基或卤素取代的Cp6烷氧基。4.权利要求1的化合物，其中X为含有NR6、0或S的6元杂环。5.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式(3Α)或(3Β)的化合物6.权利要求5的化合物，其中Z7为NR6或0；且Z5和Z6为CH2。7.权利要求6的化合物，其中R6为H、CV6烷基、C2_6链烯基或C2_6炔基，它们可以任选 地被卤素、氨基或羟基取代；或者为卤素、硝基或氰基；-L-W、-L-C (0) -R7、- (CR2) H-C (0) - (C R2) q-0R7, -C(O) OR8、-L-C(O)-NRR7、-L-C(O)-CR (R7)-NRR7、-L-S (0) 2R8，或者为式(a)或(b) 的基团8.权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：江涛，PY米歇里斯，TN源，裴伟，吴报根，朱雪峰，
申请(专利权)人：IRM责任有限公司，
类型：发明
国别省市：BM