本发明专利技术涉及２－氨烷基－５－氨烷氨基取代的异奎诺［８，７，６］吲唑－６（２Ｈ）－酮类化合物及２－氨烷基－５－氨烷氨基取代的异奎诺［５，６，７－ｃｄ］吲唑－６（２Ｈ）－酮类化合物。此类化合物具有抗肿瘤活性。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及氮杂蒽素吡唑(azaanthrapyrazoles)，即称之为2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺吲唑-6(2H)-酮类化合物及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺吲唑-6(2H)-酮类化合物。该类化合物具有抗肿瘤活性。部分的1，4-双蒽-9，10-二酮已被报道用于临床实验上显示有抗肿瘤活性，特别感兴趣的是双羟胺蒽醌(ametantrone)、1，4-双｛氨基｝蒽-9，10-二酮及米他蒽酚酮(mitoxantrone)、5，8-二羟基-1，4-双｛氨基｝蒽-9，10-二酮。米他蒽酚酮为一广谱溶瘤剂，其活性与蒽环类(anthracycline)抗生阿霉素(doxorubicin)相似，临床上已证明米他蒽酚酮在治疗先期的乳癌、严重白血病及淋巴瘤方面具有特别有效的活性。虽然，动物实验研究已证明与阿霉素比较可减少心脏毒性，但以米他蒽酚酮治疗，亦可观察到一些临床上的心脏毒性，先前大部分以阿霉素治疗的患者上观察到的(R.Stuart Harris et al.，Lancet，219，(1984)及其中提及的文献资料)。双羟胺蒽醌亦被报道，在动物上比米他蒽酚酮约少10倍效力及较少心脏毒性。因双痉胺蒽醌一延迟毒性仅以与米他蒽酚酮二种药物一起以腹腔内注射途径给药后的非肿瘤鼠于相等有效的抗肿瘤剂量才观察到，可建议米他蒽酚酮被存在的5，8-二羟基取代时可涉及延迟非肿瘤鼠的死亡日期(Corbett et al.，Cancer Chemother.Pharmacol.，6，161，(1981)]。此外，米他蒽酚酮和双羟胺蒽醌二者具有明显的骨髓抑制毒性及此二种化合物显示交叉一抵抗力，即在糖蛋白P表现的过度给药下，阿霉素对细胞组织态产生抵抗力。此抵抗力称之为多药物抵抗性且涉及一些抗肿瘤抗生素，部分为亚美亚克林(amacrine)及鬼臼毒素衍生物，且此抵抗力为在以此抗生素治疗硬块肿瘤时治疗失败的主要理由之一。于克服上述缺点的尝试中，已制备出一些经色素基改变的蒽二酮，例如欧洲专利申请103，381所披露的2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的蒽并吡唑-6(2H)-酮类(蒽并吡唑)，该化合物被称具有抗肿瘤活性。H.D.Hollis Showalter等指出此类化合物于一些临床前试验上具有抗肿瘤活性，然而，蒽并吡唑类带来不可避免的白细胞骤减(W.H.O.3级及4级)及中性白细胞骤减(W.H.O4级)的毒性副作用，而与蒽并吡唑CI-941剂量被限制于第一阶段及第二阶段的临床治疗上。此外，在用CI-941治疗鼠方面，在伴随一明显的肾毒性，这些作者提出在蒽并吡唑疗法中的肾脏伤害将是临床上的问题。因此，寻找较新的活性类似物一直是很期望的。我们发现在上述蒽并吡唑-6(2H)-酮类的第9位置或第8位置上引入一氮原子分别提供2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺吲唑-6(2H)-酮类及2-氨烷基-5-氨烷氨基取代的异奎诺吲唑-6(2H)-酮类，其具有明显的抵抗肿瘤活性。本专利技术的化合物具有如下式(Ⅰ) 其中R为氢或羟基;X和Y其中之一为碳原子而另一个为氮原子，但当Y为氮时，R为氢;A和B为相同或不同，且均选自C1-C10烷基或，并具有一或二个选自包括OR1及NR2R3基取代的C2-C10烷基;引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基的C2-C10烷基，且C2-C10烷基任意被一或二个羟基(OH)或NR2R3基取代;R1为选自包括氢、C1-C6烷基、苯基、、-S(O2)R5、任意NR2R3基取代的C2-C6烷基;R2和R3可相同或不同，且选自包括氢、C1-C10烷基、、苯基、经一或二个羟基(OH)取代的C2-C10烷基，或R2及R3与氮原子一起键结形成哌嗪环或5-或6-环芳香环或非芳香族杂环，其可任意包含另一个杂原子如硫、氧或氮;R4为选自包括氢、C1-C10烷基、C2-C10羟基烷基、经NR2R3取代的C2-C10烷基、、苯基;R5为选自包括C1-C10烷基、，自由碱及药物学上可接受酸加成盐。本专利技术亦涉及式(Ⅰ)化合物的互变异构的型式、单一对映体及非对映异构体及其混合物。本专利技术亦涉及式(Ⅰ)化合物与药物学上或兽医使用可接受酸的无毒性盐，如与无机酸和氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷、焦磷酸、及/或有机酸如醋酸、丙酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、反丁烯二酸、琥珀酸、酒石酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、抗坏血酸等加成而得。于式(Ⅰ)的化合物中“苯基”一词意指可任意包含一或二个取代基如C1-C4烷基、CF3、卤素原子、硝基、氨基、乙酰氨基、甲酰氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、羟基、甲氧基及乙氧基的苯环。C1-C10烷基的较佳实施例为甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正已基。的较佳实施例为苄基及4-甲氧基苄基。当式(Ⅰ)化合物中的A或B为引入一或二个氧原子或引入一个-NR4-基且任意被一或二个羟基或-NR2R3，基取代的C2-C10烷基，该氧原子及/或-NR4-及-NR2R3-基之间较佳为最少间隔二个碳原子。当式(Ⅰ)的化合物中，-NR2R3取代基为5-或6-环芳香环或非芳香族的杂环时，其可包含另一个杂原子如硫、氧及氮，该杂环的较佳实施例为1-咪唑基、1-吡咯基、1-四氯吡咯基、1-吡唑基、4-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)-哌嗪基及1-(4-苄基)哌嗪基。本专利技术较佳化合物为式(Ⅰ)化合物，其中R为氢及X和Y如上面定义。最佳的化合物为式(Ⅰ)的化合物，其中R为氢、X和Y如上面定义，及A和B分别选自包括下列的基;-式-(CH2)p-NH2的残基，其中p为2或3的整数;-式-(CH2)p-NR2R3的残基，其中p如上面定义及R2和R3为甲基;-式-(CH2)p-NR2R3的残基，其中p如上面定义及R2为氢、R3为甲基;-式(CH2)p-OH的残基，其中p如上面定义;-式(CH2)p-NH-(CH2)q-OH的残基，其中p及q分别选自包括2或3基团的整数;本专利技术较佳化合物特殊实施例列于表1及具下列化学名称;(1)2-乙基]-5-乙基]氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(2)2-乙基]-5-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(3)2-乙基]-5-异奎诺[8，7，6-cd)吲唑-6(2H)-酮;(4)2-乙基]-5-氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(5)2-乙基]-5-氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(6)2-乙基]-5-乙基]氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(7)2-乙基]-5-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(8)2-乙基]-5-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(9)2-乙基]-5-氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(10)2-乙基]-5-氨基]异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(11)5-乙基]氨基]-2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(12)5--2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(13)5--异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(14)5-氨基]-2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(15)5-氨基]-2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(16)5-乙基]氨基]-2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(17)5--2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(18)5--异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(19)5-氨基]-2-异奎诺吲唑-6(2H)-酮;(20本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种根据式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ为氢或羟基； Ｘ及Ｙ其中之一为碳原子、另一个为氮原子、但当Ｙ为氮时，Ｒ为氢； Ａ及Ｂ为相同或不同，且选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基或苯基烷基；具有一或二个选自包括ＯＲ↓［１］和ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基取代基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基；引入一或二个氧原子或引入一个－ＮＲ↓［４］－基的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基，且此Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基任意被一或二个羟基或ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基取代； Ｒ↓［１］为选自包括氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、苯基、苯基烷基、－Ｓ（Ｏ↓［２］）Ｒ↓［５］、任意经ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↓［２］及Ｒ↓［３］可相同或不同，且选自包括氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、苯基烷基、苯基、经一或二个羟基取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基，或Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与氮原子一起键结形成哌嗪环或－５－或６－环芳香环或非芳香族杂环，其可任意包含另一个杂原子如硫、氧或氮； Ｒ↓［４］系选自包括氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］羟基烷基、经ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］取代的Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］烷基、苯基烷基、苯基； Ｒ↓［５］为选自包括Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基、苯基烷基； 其为自由碱及药物学上可接受酸加成盐。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：保罗A卡丘，尔尼斯多曼塔，安伯吉欧欧林法，西法诺史皮尼林，
申请(专利权)人：佛蒙特大学，诺沃斯药业公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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