式Ⅰ化合物或其盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中ａ）基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的四个为氢，其余的相互独立地为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］烷基，这些基团连接到同一碳原子或二个不同的碳原子上，或者 ｂ）基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］中的五个为氢，其余的基团为Ｃ↓［１］～Ｃ↓［２］烷基或羟甲基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的药学上有活性的氨氧基类化合物，制备该类化合物的方法，含有该类化合物的药物组合物，该类化合物用于预防、治疗或诊断方法中以便治疗人或动物疾病，该类化合物在预防或治疗人或动物疾病以及在制备药物组合物中的用途。根据现有知识，人或动物体的状态可以由于多胺生物合成的抑制受到有利地影响。鸟氨酸脱羧酶(ODC)是多胺生物合成的关键酶之一。ODC活性的降低导致减低的多胺生物合成，结果细胞中多胺含量减低。如果用ODC抑制剂使该酶的活性抑制，那么能够使哺乳动物细胞(包括人细胞)中多胺浓度受到影响，即藉助于该ODC抑制剂可使多胺浓度降低。在哺乳动物细胞中，ODC催化腐胺(多胺生物合成中的中间体)的合成。细胞中腐胺的破坏尤其受二胺氧化酶(DAO)的影响。如DAO是活性的，那么可以破坏过量的腐胺，这又进一步促进了ODC抑制剂的作用。ODC的抑制剂越不抑制DAO，即它的特异性越高，那么它的特性越是有益。下式化合物1-氨氧基-3-氨基丙烷(APA)是已知的， 该化合物是ODC有效的抑制剂，但相对于二胺氧化酶没有选择性。此外，根据Eloranta等报道(LifeChemistryReportsVolume9，163～169(1991))，在全部动物试验中它实际上是没有作用的。现已惊奇地发现，本专利技术化合物具有有益的药理学特性，所述本专利技术化合物是在中心碳链上带有仅通过属于取代基的非极性碳原子直接与中心碳链相连的取代基，并且通过所述取代基，该化合物的末端极性基团部分地立体受阻和被保护，免于代谢破坏。本专利技术化合物是鸟氨酸脱羧酶的有效抑制剂。与APA比较，例如相对于抑制DAO，受试的本专利技术化合物具有增加的抑制ODC的选择性。此外，式Ⅰ化合物在体内试验是有活性的，并且在高剂量也是较好耐受的。本专利技术化合物是以下式Ⅰ化合物或其盐， 其中a)基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中的四个为氢，其余的相互独立地各自为C1～C2烷基，它们连接在同一碳原子或二个不同的碳原子上，或b)基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中的五个为氢，另一个基团为C1～C2烷基或羟甲基。在一些情况下本专利技术化合物可以作为纯的对映体或对映体混合物(例如外消旋物)的形式存在。其条件是取代基R1、R2、R3、R4、R5和R6中仅有一个或二个(连接到二个不同的碳原子上)定义为不是氢(即所述基团中一个为C1～C2烷基或羟甲基，或者所述基团中二个为C1～C2烷基，它们连接到二个不同的碳原子上)而其余的则为氢;或者是如果所述基团中二个为C1～C2烷基，并且连接在一个碳原子上，那么这二个基团是不相同的。如果二个C1～C2烷基连接在二个不同的碳原子上，那么式Ⅰ化合物也可以作为非对映体混合物(具有或不具有旋光性)形式存在。在上述所有的情况下，具有一个或二个不对称碳原子的式Ⅰ化合物可以(R)、(S)或(R，S)构型存在，优选以(R)或(S)构型，即纯的对映体形式存在。用于本专利技术说明书中的术语和一般的表示最好具有下述意义C1～C2烷基为甲基或乙基。如果基团R1、R2、R3、R4、R5和R6中四个为氢，其余的相互独立地各自为C1～C2烷基，那么所述烷基最好连接在同一碳原子上。本专利技术化合物的盐是酸加成盐，尤其是药学上适用的酸加成盐，即所述酸加成盐在应用的特定剂量没有明显的毒性，例如是与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸生成的盐，或与合适的有机羧酸或磺酸如乙酸、辛酸、琥珀酸、己二酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、抗坏血酸、草酸、苯磺酸、1，5-萘二磺酸、甲磺酸或1，2-乙烷二磺酸、N-环己基氨基磺酸生成的盐，或者与氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸生成的盐。根据存在的碱性基团的碱性，可以生成单盐或二盐。药学上不适用的盐如苦味酸盐或高氯酸盐也可以用于分离或纯化。治疗上仅应用药学上适用的盐，因此药学上适用的盐是优选的。本专利技术化合物具有有效的特性，特别是具有药理学上有用的特性。令人惊奇地发现，式Ⅰ化合物尤其对鸟氨酸脱羧酶(ODC)具有有效的特异抑制作用，相对于二胺氧化酶(DAO)，该抑制作用是有选择的。本专利技术化合物是一类新的ODC抑制剂。实际上在所有哺乳动物(包括人)细胞中进行的多胺生物合成中，ODC作为关键酶起着重要的作用。在细胞中多胺浓度由ODC调节。酶ODC的抑制导致多胺浓度降低。由于多胺浓度的降低会引起细胞生长的抑制，因此可以通过施用ODC抑制剂来抑制真核细胞和原核细胞的生长，尤其是抑制快速或不可控制地生长的细胞，甚至杀死细胞或抑制细胞分化作用的开始。酶ODC的抑制可以用例如J.E.Seely和A.E.Pegg，Ornithine Decarboxylase(Mouse Kidney)，P.158～161，编辑H.Tabor和C.White-TaborMethods in Enzymology，94卷Polyamines，Academic Press，New York 1983所述方法证明。如果在该试验中应用来自大鼠肝脏的ODC(分离见Hayashi，S.I.和Kameji，T.，同上卷，P.154-158)，那么得到的式Ⅰ化合物的IC50值为微摩尔范围直到约0.01μM，优选0.01～1μM，例如0.014～0.7μM。IC50是抑制剂的浓度，在该浓度下ODC活性是没有抑制剂存在的对照组活性的50%。相对于二胺氧化酶(DAO)，ODC的抑制的选择性由下述试验系统证明(参见Seppaenen等Polyamines，编辑Taber，H.和White-Tabor，C.，Methods Enzymol.94，274-253，Academic Press，New York & London 1983)具体地采用由猪肾得到的DAO(从Sigma Chemie，Deisenhofen，Germany得到)作为酶，以代替从大鼠小肠得到的酶。简单地说，该批料含有(以最终浓度表示)0.1M磷酸钾缓冲液pH7.4;10mM巯基乙醇、0.40mM腐胺，包括40nCi腐胺(Amersham，110Ci/mol)和可变量的酶蛋白(DAO)和抑制剂。对于标准的实验，将该批料于37℃保温30分钟，然后转移至冰浴。加入0.5ml冰冷却的含有1mM氨基胍的1M Na2CO3溶液使反应停止。在加入4ml甲苯与5g/1 PPO(2，5-二苯基噁唑)之后，于室温下将试管围着横截轴连续地倒转10分钟以使混合，然后于4℃在离心机转子中以1800×g离心5分钟，最后用乙醇/干冰冷冻。将上层液体转移至闪烁玻璃制品中，于37℃保温5分钟使冷冻的下层融化，再次加入4ml甲苯/PPO，混合物再按上述方法萃取。在全部3次萃取之后，用液体闪烁计数器(Rack Beta 1215，LKB-Wallac)测量合并的甲苯萃取液(它含有放射性同位素标记的1-吡咯啉到这样的程度，以致于通过DAO的作用它可从腐胺释放出来)。为了计算应用的放射性，将3次萃取之后水相的一等分试样转移至Whatman GF/C过滤器(玻璃纤维过滤器，Whatman，USA)，真空干燥，在加入5ml甲苯/PPO之后进行计数。为了测定萃取物空白值，在各试验系列中应用对照组，对照组含有25mM Tris/1mM EDT本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·弗赖，J·施坦内克，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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