稠环化合物及其用途制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术公开了角鲨合成酶抑制剂，它包括上式化合物或其药物可接受的盐，式中各基团定义见说明书。该化合物可用于预防或治疗哺乳动物的血胆甾醇过多或冠状动脉硬化。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及稠环化合物或其盐，以及包括它们作为有效成分的角鲨烯合成酶抑制剂。已知血胆甾醇过多、高血压和吸烟是引起局部缺血性心脏病的三个主要危险因素。充分控制血液中胆甾醇的浓度对于预防或治疗这类局部缺血性心脏病以及冠状硬化极为重要。作为降低血液中的胆甾醇的药物组合物，现已注意到控制胆甾醇的生物合成的药物组合物，此外还有通过结合胆汁酸包括消胆胺、降胆宁(例如，公开在USP4027009中)等来抑制胆甾醇吸收的药物组合物，以及通过抑制酰基辅酶A胆甾醇酰基转移酶(ACAT)包括亚油甲苄胺(公开在法国专利1476569中)来抑制胆甾醇的肠吸收的药物组合物。作为控制胆甾醇的生物合成的药物制剂，Lovastatin(公开于USP4231938)、Simvastatin(公开于USP4444784)、Pravastatin(USP4346227)等提供了药物用途，它们能够特别抑制3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶(HMG-CoA)还原酶。然而，当HMG-CoA还原酶被抑制时，不仅胆甾醇的生物合成受到抑制，而且生物体所必需的某些其他成分如辅酶Q、多萜醇和血红素A的生物合成也受到抑制，以致于耽忧会出现由此引发的不良的副作用。角鲨烯合成酶是参与新胆甾醇生物合成途径的基本步骤的酶。并且这种酶是形成可催化两分子法呢基焦磷酸的还原性二聚反应的角鲨烯的酶。另一方面，下列文献中公开了预期通过抑制角鲨烯合成酶用作胆甾醇生物合成抑制剂的化合物Journal of Medicinal Chemistry，Vol.51，No.10，pp.1869-1871，1988，日本公开未审查专利申请H1-213288/1989(JPAH1(1989)-213288)、JPAH2(1990)-101088，JPAH2(1990)-235820，JPAH2(1990)-235821，JPAH3(1991)-20226，JPAH3(1991)-685591，JPAH3(1991)-148288和USP 5，019，390，USP 5，135，935，WO 9215579，WO 9309155及WO 9313096。已知通过抑制角鲨烯的合成而表现出抗真菌作用的各种化合物(JPAH4(1992)-279589、EP-475706、EP-494622，EP-503520等)。关于2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂 衍生物，其公开内容见J.Med.Chem.，14，849(1971)，Chem，pharm，Bull.，38，3331(1990)，J.Chem.Soc，PERKIN TRANS，1，353(1991)和J.Med.Chem.，14，40(1971)。关于2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并硫氨杂 衍生物，其公开内容见J.Prakt.Chem.，36，5(1967)，Arch.Pharm，300，299(1967)和USP 3463774。2，3-二氢-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂 衍生物，其中3-位带有被酯、羧酸或氨基甲酰基取代的烷基，而5-位带有芳基，该类衍生物被公开在J.Heterocycl，Chem，27，631(1990)JPA S63(1988).246666，Bull.Chim，Farm.，113，642(1974)，J.Chem，Soc.，Chem，Commun.，1973，721，J.Org.Chem.，38，3502(1973)和Journal of the Takeda Research Laboratories，29，134(1970)中。关于2-氧代-2，3，5，6-四氢-1H-4，1-苯并氧氮杂辛因衍生物，其公开内容见Chem.Pharm，Bull.，34(1)，140(1986)。关于2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂 衍生物，其公开内容见R.Ian Fryer编著的“Heterocyclic Compounds”(1991)John Wiley & Sons，Inc.pp289-313。关于2-氧代-1，2-二氢-3H-1，3，4-苯并三氮杂 衍生物，其公开内容见日本公开审查专利申请S45-11148/1970(JPB S45(1970)-11148)。关于2-氧代-1，2，4，5-四氢-3H-1，3-苯并二氮杂 衍生物，其公开内容见J.Chem.Soc.，Perkln Trans.1(12)，1331(1976)和法国专利2528838。已知辅酶Q、多萜醇和血红素A是按照胆甾醇生物合成途径由焦磷酸法呢酯合成的。因此，为避免由这些物质的损失而出现的副作用，在胆甾醇生物合成途径中，最好是在焦磷酸法呢酯之后抑制酶体系，特别是角鲨烯合成酶。考虑到上述情况，本专利技术者已进行了努力的研究工作，并发现稠环化合物具有良好的抑制角鲨烯合成酶的作用，这样便完成了本专利技术。更具体地，本专利技术提供了(1)式(Ⅰ)化合物或其盐 (Ⅰ)其中R1是氢或任意取代的烃基;R2′是任意取代的苯基或任意取代的芳杂环基;X′是任意酯化的羧基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的羟基、任意取代的氨基或具有质子化氢的任意取代的杂环基;环A是任意取代的苯环或任意取代的芳杂环;环J1是含有至多三个成环杂原子的7元杂环;D是C或N;Z1是C、N、S(O)q(q＝0、1或2)或O;K是C或N;除R1、R2′和X′外，环J1任意具有其他取代基;条件是由环A和环J1组成的稠环不是2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂 环、2-氧代-(2，3-二氢或2，3，4，5-四氢)-1H-1，4-苯并二氮杂 环或2，4-二氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1，5-苯并二氮杂 环;(2)如(1)中所述的化合物或其盐，其中由式(Ⅰ′)表示的化合物或其盐 (Ⅰ′)其中R1是氢或任意取代的烃基;R2′是任意取代的苯基或任意取代的芳杂环基;X′是任意酯化的羧基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的羟基、任意取代的氨基或具有质子化氢的任意取代的杂环基;环A是任意取代的苯环或任意取代的芳杂环;环J2是7元杂环;Z2是S(O)q(q＝0、1或2)，C或O;K是C或N;G是O或S;条件是由环A和环J2组成的稠环不是2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂 环;(3)角鲨烯合成酶抑制剂，包括由式(Ⅰ″)表示的化合物或其药物可接受的盐 (Ⅰ″)其中R1是氢或任意取代的烃基;R2是氢、任意取代的烷基、任意取代的苯基或任意取代的芳杂环基;X′是任意酯化的羧基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的羟基、任意取代的氨基或具有质子化氢的任意取代;环A是任意取代的苯环或任意取代的芳杂环;环J′是含有至多三个成环杂原子的7至8元杂环;D是C或N;除R1、R2和X′之外环J′还任意具有其他取代基;条件是由环A和环J′组成的稠环不是2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧杂氮杂 环;(4)如(3)中所述抑制剂，其中由式(Ⅰ″′)表示化合物或其药物可接受的盐 (Ⅰ″′)其中R1是氢或任意取代的烃基;R2是氢、任意取代的烷基、任意取代的苯基或任意取代的芳杂环基;X1是-化学键或二价原子链;Y是任意酯化的羧基、任意本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其盐；＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是氢或任意取代的烃基；Ｒ↓［２］′是任意取代的苯基或任意取代的芳杂环基；Ｘ′是任意酯化的羧基、任意取代的氨基甲酰基、任意取代的羟基、任意取代的氨基或具有质子化氢的任意取代的杂环基；环 基；环Ａ是任意取代的苯环或任意取代的芳杂环；环Ｊ↓［１］是含有至多三个成环杂原子的７－元杂环；Ｄ是Ｃ或Ｎ；Ｚ↓［１］是Ｃ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］（ｑ＝０、１或２）或Ｏ；Ｋ是Ｃ或Ｎ；除Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］′和Ｘ′之外环Ｊ↓［１］还任意具有另外的取代基；条件是由环Ａ和环Ｊ↓［１］组成的稠环不是２－氧代－１，２，３，５－四氢－４，１－苯并氧杂氮杂＊环、２－氧代－（２，３－二氢或２，３，４，５－四氢）－１Ｈ－１，４－苯并二氮杂＊环或２，４－二氧代－２，３，４，５－四氢－１Ｈ－１，５－苯并二氮杂＊环。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：行正秀文，兔泽隆一，杉山泰雄，郡正城，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]