1,2-二氢-2-氧代-吡啶制造技术

＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ 新的式Ⅰ的１，２－二氢－２－氧化吡啶及其盐类 其中Ｒ为Ⅱ式 且Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如说明书所定义，表现出拮抗血管紧张素Ⅱ的特性，可用于治疗高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼内压增高和中枢神经系统的疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式Ⅰ的新的1，2-二氢-2-氧代吡啶及其盐类 其中R是 R1是H、A、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)＝NOH，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-噁噻二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3是H、A、C3-C8环烷基-CnH2n-，R4是A-CO-，Ar′-CO-，Ar′-CmH2m-CO-，R9-SO2-或Ar′-SO2-，R5和R6各自为H，C1-C6烷基，其中的一个-CH2-基也可以被O或S替换，或者可含有另外的一个C-C双键并且可被OH、OR7、Ar、Het2、NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het和/或COOR7取代，或者是C3-C8环烷基，Ar或Het，R7和R8各自是A、C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基-CkH2k-或C1-C6烷基，其中的一个CH2基可被O或S替换，R9是C1-C6烷基，其中一个或多个H原子也可被F替换，A是C1-C6烷基，Ar或Ar′各自是未取代的苯基或者单取代的或双取代的苯基，取代的基为R9，OH，OR9，COOH，COOA，CN，NO2NH2，NHA，N(A)2，NHCOR9，NHCOOA，NHSO2R9，Hal和/或1H-四唑-5-基，Het是具有1至3个N、O和/或S原子的五元或六元杂环，该杂环也可与苯环或吡啶环稠合，Hal是F，Cl，Br或I，R是0，1，2，3或4，m和n各是1，2或3，并且t是1，2，3或4。以欧洲专利申请A2-0530702可知类似的化合物。本专利技术的目的是发现有价值的化合物，尤其是可用于制药的化合物。已经发现，式Ⅰ的化合物及其盐类具有有价值的药理学特性和良好的耐受性。具体地说，它们对血管紧张肽Ⅱ表现出拮抗特性，因而是可被用作药物活性成份，用于预防和/或治疗冠状(动脉、心血管和血管疾病，尤其是用于治疗血客紧张素Ⅱ相关型高血压、醛甾酮过多症、心机能不全、眼内压增高、和中枢神经系统疾病，还有血管和心脏的肥大和增生、心绞病、心肌梗塞、中风、血管成形术或分离述后再狭窄、局部缺血性末稍循环病、动脉硬化、青光眼、黄斑变性、血尿酸过多、肾功能性疾病(如肾衰、糖尿病性病)、糖尿病性视网膜病、牛皮癣、胃肠道病、膀胱炎、肺水肿、慢性支气炎、血管紧张素Ⅱ介导的女性生殖器官疾病、知觉性疾病(如，痴呆)、记忆缺失、记忆功能性疾病、焦虑症、抑郁症、癫痫、帕金森氏病和/或食欲过盛。这些药理效果可通过常规的体外或体内方法测定，如下列文献中所述的方法美国专利4，880，804、美国专利5，036，048和国际专利申请91/14367及A.T.Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Therap.250，864-874(1989)，和P.C.Wong等ibid.252-719-725(1990;体内，在大鼠上)。本专利技术涉及式Ⅰ的化合物和其盐类及制备这类化合物和其盐类的方法，其特征在于(a)式Ⅱ的化合物 其中E是Cl、Br、I、游离OH或为获得反应活性而进行了官能修饰的OH，且R2如上述所定义，与式Ⅲ的化合物反应式Ⅲ中R是如上述所定义或者(b)式Ⅰ化合物经溶剂解试剂或氢解试剂处理，从一种它的功能性衍生物中游离出来，(c)通过其中的R2被CN基替换的式Ⅰ化合物与羟胺反应来制备其中R2是-C(NH2)＝NOH的式Ⅰ化合物，或(d)通过其中的R2被-SO2NH2基替换的式Ⅰ化合物与式E-COOR5、E-COR5、ESO2R5、E-COOR5，R6或O＝C＝NR5化合物反应制备其中R2是-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5、-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6的式Ⅰ化合物，和/或式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R和/或R2被转化为一个或多个不同的基团R和/或R2，和/或式Ⅰ的碱或酸被转化成它的一种盐。本文中，除非有特别另外说明，基团或参数R、R1-R9、A、Ar、Ar′、Het、Hal、k、m、n、t和E均如式Ⅰ和Ⅱ中所定义。在上述式中，A有1-6，优选有2，3或4个碳原子。A优选为甲基，另外还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还有苯基、1-，2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、已基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基优选是乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基或丁-1-烯基，还有戊-1-烯基，或已-1-烯基。炔基优选乙烯基、丙-1-炔基或丙-2-炔基，还有丁-1-炔基，戊-1-炔基，或已-1-炔基。如果式Ⅰ化合物中存在有数个基团A、链烯基或炔基，则它们彼此可以相同或不同。Hal优选为F、Cl或Br，其它还有Ⅰ。R是从1，2-二氢-2-氧代-吡啶，确切地说是从1，2-2H-2-氧代-3-(R3R4N-甲基)-6-R1-吡啶-1-基衍生而来。Ar和Ar′是彼此独立的，各自优选为未取代或进一步(如所示)单取代苯基;具体地优选为苯基，邻、间或对甲苯基，邻、间或对乙苯基，邻、间或对三氟甲苯基，邻、间或对甲氧苯基，邻、间或对乙氧苯基，邻、间或对二氟-甲氧基羰基苯基、邻、间或对三氟-甲氧苯基，邻、间或对羧基苯基，邻、间或对-甲氧基羰基苯基、邻、间或对乙氧羰基苯基，邻、间或对氰基苯基，邻、间或对硝基苯基，邻、间或对氨基苯基，邻、间或对甲氨基苯基，邻、间或对二甲氨基苯基，邻、间或对三氟乙酰氨基苯基，邻、间或对甲氧基羰基氨基，邻、间或对乙氧基羰基氨基、邻、间或对甲磺酰氨基苯基，邻、间或对三氟甲基-磺酰氨基苯基，邻、间或对氟苯基，邻、间或对氯苯基，邻、间或对溴苯基，邻、间或对-(1H-四唑-5-基)苯基，另外还优选2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。Het优选是呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-基或-3-基，吡咯-1-、-2-、或-3-基，咪唑-1-、-2-、-4-或-5-基，吡唑-1-、-3-、-4-或-5-基，噁唑-2-、-4-或-5-基，异恶唑-3-、-4-、或-5-基，噻唑-2-、-4-或-5-基，异噻唑-3-、-4-或-5-基，吡啶-2-、-3-或-4-基或嘧啶-2-、-4-、-5-或-6-基，或其它还优选为1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的１，２－二氢－２－氧代吡啶及其盐类：＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ是＊＊＊Ｒ↑［１］是Ｈ、Ａ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｒ↑［２］是－ＳＯ↓［２］ＮＨ－ＣＯＯＲ↑［５］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－Ｃ ＯＲ↑［５］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［５］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］，－Ｃ（ＮＨ↓［２］）＝ＮＯＨ，４，５－二氢－５－氧代－１，２，４－＊二唑－３－基，４，５－二氢－５－硫代－１，２，４－＊二唑－３－基，２－氧代－３Ｈ－１，２，３，５－＊噻二唑－４－基，２，２－二氧代－３Ｈ－１，２，３，５－＊噻二唑－４－基，２，３－二氢－３－氧代－１，２，４－＊二唑－５－基，２，５－二氢－２，５－二氧代－１Ｈ－咪唑－４－基，４，５－二氢－５－氧代－１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基，４，５－二氢－５－硫代－１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基，２，３－二氢－２－氧代－１，３，４－噻二唑－５－基或４，５－二氢－５－氧代－１，２，４－噻二唑－３－基，Ｒ↑［３］是Ｈ、Ａ、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基－Ｃ ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］或－Ａｒ－Ｃ↓［ｎ］Ｈ↓［２ｎ］－，Ｒ↑［４］是Ａ－ＣＯ－，Ａｒ′－ＣＯ－，Ａｒ′－Ｃ↓［ｍ］Ｈ↓［２ｍ］－ＣＯ－，Ｒ↑［９］－ＳＯ↓［２］－或Ａｒ′－ＳＯ↓［２］－，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自为Ｈ，Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［４］烷基，其中的一个－ＣＨ↓［２］－基也可以被Ｏ或Ｓ替换，或者可含有另外的一个Ｃ－Ｃ双键并且可被ＯＨ、ＯＲ↑［７］、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］，ＮＲ↑［７］－ＣＯＯＲ↑［８］，ＮＲ↑［７］－ＣＯＯ－Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］－Ａｒ，ＮＲ↑［７］－ＣＯＯ－Ｃ↓［ｔ］Ｈ↓［２ｔ］和／或ＣＯＯＲ↑［７］取代，或者是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ａｒ或Ｈｅｔ，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自是Ａ、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］链烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８ ］环烷基－Ｃ↓［ｋ］Ｈ↓［２ｋ］－或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其中的一个ＣＨ↓［２］基可被Ｏ或Ｓ替换，Ｒ↑［９］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其中一个或多个Ｈ原子也可被Ｆ替换，Ａ是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ａｒ或Ａｒ′各自是 未取代的苯基或者单取代的或双取代的苯基，取代的基为Ｒ↑［９］，ＯＨ，ＯＲ↑［９］，ＣＯＯＨ，ＣＯＯＡ，ＣＮ，ＮＯ↓［２］，ＮＨ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M奥思瓦德，W莫德斯基，D道施，P先令，N柏尔，KO民科，I鲁斯，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]