＊＊＊ 其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如说明书中所定义，这些化合物用于治疗以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍；涉及含有这些化合物的药物组合物及制造和使用这些化合物的方法。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本申请涉及下式的化合物 其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;及R3为氢，卤素或(C1～C4)烷基;或它的一种药学上可接受的加成盐;条件是R2为羟基时，R1和R3不能都是氢。这些化合物用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆(Alzheimer's disease)。本专利技术还提供了一种可用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍的药物组合物，该组合物包括用量足以影响胆碱功能的本专利技术的一种化合物和一种药学上可接受的载体。除非另有陈述或表示，以下定义均通用于本说明书和所附权利要求书。术语“烷基”应指碳原子数目一定的直链或支化烷基。实例包括(但不局限于)甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，及直链和支链戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。术语“卤代”应指氯代、氟代、溴代和碘代。术语“芳基”应指具有0、1、2或3个独立地选自于(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷基羰基、卤素或三氟甲基的取代基的苯基。本专利技术的一个实施方案是式(Ⅱ)所示的化合物 其中R1是氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;R3为氢或卤素;和药学上可接受的加成盐;条件上R2为羟基时，R1和R3不能都为氢。在一个优选实施方案的式Ⅱ化合物中，R1为氢，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基;R2为(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C6)烷氧基;及R3是氢或卤素。更优选的是，R1为氢，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧基羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3为氢或溴。最优选的是，R1为氢，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，异丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氢或溴。本实施方案的另一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基，R2为(C1～C12)烷氧基羰氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。更优选R1为氢，(C1～C10)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2为(C1～C6)烷氧基羰氧基;及R3为氢或溴。最优选R1为氢，甲基羰基或叔丁氧基羰基;R2为甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基或叔丁氧基羰氧基;及R3为氢。本实施方案的又一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基，R2为(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。本专利技术的化合物由如下充分描述且示于反应历程1的雪花胺的合适旋光异构体制备。反应历程1 式Ⅳ所示的中间体6-脱甲基雪花胺是一种已知化合物，由一种新颖方法，即用乙硫醇的强碱盐，例如用EtSLi，EtSNa或EtSK处理式Ⅲ的雪花胺而制备。该反应一般在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如丁醇或戊醇中进行，反应温度为约80℃至约135℃，优选约90℃至约125℃。R4为烷基或芳烷基的式Ⅴ化合物按如下方法制备在碱如4-二甲氨基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯存在下使式Ⅳ或Ⅳa的化合物与一当量适当酐反应。该反应一般在非质子有机溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。R4为烷氧基的式Ⅴ化合物通过式Ⅳ或Ⅳa的化合物与适当的氯代甲酸酯或碳酸酯反应而制备。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中于约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。R5为烷基或芳基时，式Ⅴ的化合物一般在碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下与一适当羧酸酐或在碱如1，8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)存在下与羧酰氯反应。这些反应一般在非质子溶剂如氯仿中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。当R5为烷氧基时，式Ⅴ的化合物与适当的氯代甲酸酯在胺如三乙胺存在下反应;或与适当的碳酸酯在胺如DMAP存在下反应。这些反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，于约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃下进行。式Ⅵ的化合物可由式Ⅴ的化合物制备。当R6为烷基氨基或芳基氨基时，将适当的异氰酸酯和化合物V于非质子溶剂如四氢呋喃中形成的溶液置入一密封管中，在约55℃至约85℃下反应约24小时至约120小时，优选在约60℃至约70℃下反应约60小时至约80小时。另一方面，当R4和R5相同时，按如上所述在密封管中使用超过二摩尔的适当异氰酸酯由式Ⅳ的化合物制得化合物Ⅵ。当X为Br时，式Ⅳ的化合物在胺如叔丁胺存在下用溴处理得到溴化了的化合物。首先在约-20℃至约-30℃下把溴加到叔丁胺中，然后将混合物冷却到约-70℃至约-78℃，然后加入雪花胺化合物，在6至10小时内，优选约8小时，加热混合物至室温。该反应一般在非极性有机溶剂如甲苯中，在约-80℃至约室温下进行约6小时至约10小时，优选约8小时。本专利技术式Ⅰ的化合物可用来治疗各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆。本专利技术的化合物是有利的，因为其毒性比本领域已知的同类化合物小，且比这些同类化合物对大脑乙酰胆碱酯酶更有特效。此外，本专利技术的6-O-脱甲基酯和碳酸酯衍生物可分解产生6-O-脱甲基雪花胺-一种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂。这种有用性由这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶，从而增加大脑中乙酰胆碱含量的能力得到证明。抑制乙酰胆碱酯酶的能力按Ellman等的光度法测定(Biochem.pharmacol.7，88(1961))。本专利技术的某些化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果和参照化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果一并列于表Ⅰ中。表Ⅰ 这种有用性还可通过测定这些化合物在逃避黑暗试验(Dark Avoidance Assay)中恢复胆碱功能缺乏记忆的能力而确定。在这种试验中，在24小时内测试老鼠记住不愉快刺激的能力。将一只老鼠置入一含有暗箱的室中;用强炽光线把它赶进暗箱中，在暗箱中通过底板上的金属片施以电击。将该动物从测试装置中取出，24小时后再一次测试其记住电击的能力。如果把莨菪胺-一种具有抗胆碱功能的、能引起记忆减退的化合物在动物首次进入测试室之前施入，则该动物在置入测试室24小时之后立即重新进入暗箱。用一种活性试验化合物中断莨菪胺的作用，结果在重新进入暗箱之前出现较大的时间间隔。试验结果以莨菪胺的作用被中断的一组动物的百分数表示，表现为在置本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅱ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中： Ｒ↑［１］为氢，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］）烷基羰基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］）烷氧基羰基，芳基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］）烷基氨基羰基，单（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１８］）烷基氨基羰基或二（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［８］）烷基氨基羰基； Ｒ↑［２］是（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］）烷基羰氧基，芳基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基羰氧基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１２］）烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷氧羰基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］）烷氧基或羟基或羟基（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［１０］）烷氧基； Ｒ↑［３］为氢，卤素或（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）烷基；和它的一种药学上可接受的加成盐； 条件是Ｒ↑［２］为羟基时，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］不能都是氢。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：RW科斯雷，L戴维斯，V泰伯纳，
申请(专利权)人：赫彻斯特马里恩鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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