软明胶胶囊及其制备方法技术

软明胶胶囊包括胶囊壳和胶囊填料，其中胶囊壳包含明胶，增塑剂和如果要求或需要的话，进一步包含助剂，并且胶囊填料包含溶剂，包括可迁移溶剂如在胶囊填料中和在胶囊壳中作为溶剂的１，２－丙二醇。该胶囊的制备方法得以改进，其中在制备软明胶胶囊的方法中明胶带用液体，优选用水冷却。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及软明胶胶囊，其中具有由明胶，增塑剂，特别是1，2-丙二醇和任选的助剂材料制成的胶囊壳，和含有溶剂，辅药和一种或多种药用活性物质的胶囊填料。本专利技术进一步涉及制备这种软明胶胶囊的方法。某些药用活性物质可能具有使其难以配制成商业上可接受的配方的生物药物和/或物理化学性质。然而，这样的物质可以以液体形式方便地给药，例如以几种组分组成的复合载体介质形式给药。1，2-丙二醇和二甲基异山梨糖醇酐作为溶剂用于这样的载体介质的潜力很大。载体介质的组成可使其在胃中形成乳液，因而促进药用活性物质的吸收。载体介质必须准确地制备，即使组成方面的微小改变都不能允许，从而使其不致于对体系带来不可逆的影响，并且不会破坏其有益的性质。因此，胶囊填料的增溶性质可以改变并使活性物质析出。析出过程可能是不可逆的，因此对患者来说用量就不足。胶囊填料的乳化性质也可改变，并且给药时在胃中可能不形成乳液，并且药用活性物质不会被正确地或可重复地吸收。这种液体配方封装在软明胶胶囊中为这种药用活性物质潜在地提供了一种非常方便的给药方法。然而，商业上可接受的填充液体的软明胶胶囊制品也伴随有限制该途径可用性的困难。因此，在制造期间，胶囊壳由湿明胶带形成并干燥所得的湿胶囊。在此阶段或即使其后，我们发现，胶囊填料中的组分可迁移到胶囊壳中，反之亦然，因而至少在胶囊填料和胶囊壳的界面附近的边缘区域改变胶囊填料的组成，其结果使胶囊填料的有益性质丧失。近几年来，作为在水中溶解不足的活性物质的载体介质，已开发出微乳液预浓缩物，该微乳液预浓缩物在提高生物利用率方面效果显著。这种微乳液预浓缩物已见于例如英国专利申请No.2222770A(相当于DE-A-3930928)中，其中涉及活性物质环孢子菌素。微乳液预浓缩物由亲水相，亲脂相和表面活性剂组成。作为亲水相，已明确提到并用于实施例的有丙二醇，和尤其是1，2-丙二醇。英国专利申请No.2222770A提到，作为微乳液预浓缩物的应用形式，除硬明胶胶囊外，包括软明胶胶囊以及其它非肠道或局部应用形式，见第13页第16-25行。我们已经发现，在软明胶胶囊中包括作为亲水相的1，2-丙二醇的微乳液预浓缩物易使1，2-丙二醇从胶囊填料迁移而进入胶囊壳。这不仅引起胶囊壳的软化，而且由于亲水组分从中除去而破坏了微乳液预浓缩物。由于丙二醇，特别是1，2-丙二醇是一种好的亲水性溶剂，应用该溶剂来制备胶囊填料是合乎要求的。的确，生产其中以例如甘油或山梨糖醇作为胶囊壳增塑剂的明胶胶囊是很可能的。不过，这种软明胶胶囊是不稳定的，因为随着时间的推移，丙二醇从胶囊填料迁移而进入胶囊壳，致使胶囊变得软弱。另外，这种软化了的胶囊会变形，因为部分溶剂从胶囊填料迁移而进入胶囊壳，这将使其体积减小并使胶囊内部压力降低。我们现已发现，通过在明胶带组合物中使用该组分，例如1，2-丙二醇，结果使其存在于胶囊壳中，这样就可以阻止其迁移。不过，在生产含1，2-丙二醇的软明胶囊商业制品方面，我们也经历了许多困难。在EP-B-0121321中已给公开了软明胶胶囊，其中在液体聚乙二醇中溶解或悬浮至少一种药用活性物质，该胶囊包括明胶、其增塑剂和包括山梨糖醇和至少一种脱水山梨糖醇的混合物的防止变脆的复合物。如果需要的话，可将有几个羟基的醇加到胶囊壳中，作为防止变脆的复合物。作为适合于这一目的的多元醇，已提到甘油，山梨糖醇和丙二醇。另外，据该专利说明书记载，胶囊填料也可以含有带几个羟基的醇。并再次提到甘油，山梨糖醇和丙二醇。不过，值得注意的是，在实施例中，胶囊填料以及胶囊壳中只用了甘油。在胶囊壳中试图用丙二醇代替甘油，但事实上是失败了。虽然丙二醇基本上适合作明胶的增塑剂，但在按所谓的RataryDieProcess大规模地工业生产这种软明胶胶囊制品时，明胶带一倒在冷却转筒上，就难以从冷却转筒上取下，并且随后会送到进行封装的模制辊上。原因是，含丙二醇作为增塑剂的明胶带比含甘油或山梨糖醇作增塑剂的明胶带更粘。这就是为什么含明胶和作增塑剂的丙二醇的胶囊壳作成的软明胶胶囊从未实际应用的原因。EP-B-0257386已经公开了在胶囊填料中含有包括至少5%(重量)乙醇和至少20%(重量)一种或多种有6-18个碳原子的脂肪酸部分甘油酯的溶剂混合物的明胶胶囊。据该说明书记载，胶囊壳可以含甘油、丙二醇、山梨糖醇和脱水山梨糖醇作增塑剂。不过，在胶囊壳中仅仅用了甘油，山梨糖醇和脱水山梨糖醇，因为丙二醇导致上述不希望的粘性。由于在脱囊壳中使用丙二醇作增塑剂造成按照RotaryDieProcess制造软明胶胶囊时的困难，因此需要开发一种新方法，其中按照RotaryDieProcess制造软明胶胶囊时，即使在胶囊壳中含有导致粘稠的组分如1，2-丙二醇的情形下也是可行的。我们已惊奇地发现，用液体冷却剂冷却转筒可以消除或至少抑制麻烦的粘稠现象，工业上制造这样的软明胶胶囊是可能的。因此，本专利技术提供软明胶胶囊，其中包括含有明胶，增塑剂和如果要求或需要的话，进一步包括辅助材料的明胶壳和含有溶剂，辅药和一种或多种药用活性物质的胶囊填料，其中胶囊填料中的溶剂至少部分是可迁移组分，不过该软明胶胶囊是稳定的。应用本专利技术的方法，可以生产在胶囊填料中含有液体聚乙二醇和在壳中含有1，2-丙二醇的EP-B-0121321所述软明胶胶囊。本专利技术的一个方面提供装填液体的软明胶胶囊，其特性在于胶囊壳含有同时也存在于胶囊填料中的可迁移组分(甘油除外)。本专利技术的另一方面提供用明胶封装液体混合物而形成软明胶胶囊的方法，其中混合物的组分之一倾向于迁移而进入明胶，其特征在于用于该封装方法的明胶组合物也含有所说的可迁移组分，并且该可迁移组分不是甘油。本专利技术的又一方面提供胶囊壳含有明胶和导致粘稠的组分的软明胶胶囊制备方法，其特征在于使用液体冷却剂冷却明胶带而形成胶囊壳。优选但并非必须的是，导致粘稠的组分是可迁移组分。典型的可迁移组分包括非挥发性药用溶剂，这些溶剂可与明胶混合或形成固态溶液。如上所述，在EP-B-0121321中提到了甘油。不过，甘油不是特别好的溶剂，一般来说，甘油不导致粘稠。当然，如以下所述，也可以存在甘油。典型的可迁移溶剂包括四氢呋喃醇醚类，例如glycofurol二甘醇-乙醚如transcutol，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，二甲基异山梨糖醇酐(dimethylisosorbide)，聚乙二醇(如分子量200-600的聚乙二醇)和优选的丙二醇或有类似迁移能力的溶剂。优选地，在胶囊壳中可迁移组分的浓度选得高，以使封装之后在胶囊壳和胶囊填料之间很快确立大致稳定的浓度平衡。在平衡期间，可迁移组分可从胶囊壳迁移而进入胶囊填料(因此，其浓度在胶囊填料中增加，而在明胶壳中降低)，但可迁移组分从胶囊填料向胶囊壳的迁移大大地减少。在本专利技术的实施方案之一中，载体填料至少部分是1，2-丙二醇，但为主的不是聚乙二醇。因此，本专利技术另一方面提供胶囊壳含有明胶，增塑剂和如果要求或需要的话，进一步含有助剂，并且胶囊填料含有溶剂，其中溶剂至少部分为1，2-丙二醇，但为主的不是聚乙二醇的软明胶胶囊，其特征在于胶囊壳含有1，2-丙二醇。在本文中所用术语“明胶”不仅包括EuropeanPharmacopeia和NF所述未改性明胶，也包括改性明胶本文档来自技高网...

【技术保护点】
装填液体的软明胶胶囊，其特征在于胶囊壳含有同时也存在于胶囊填料中的可迁移组分（甘油除外）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W布洛斯，A迈泽，H曾德，
申请(专利权)人：RP舍勒有限公司，诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]