本发明专利技术涉及新化合物外消旋４－（２－氯－３－氰基苯基）－１，４－二氢－２，６－二甲基吡啶－３，５－二羧酸异丙基２－甲氧乙基二酯及其纯对映体，它们的制备方法和作为药物的应用，特别是用于治疗大脑和神经元病症，以及在制备它们时用到的新的中间体。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-甲氧乙基二酯及其纯对映体，它们的制备方法及其作为药物的应用，特别是用于治疗大脑和神经元疾病，以及制备它们时用到的新的中间体。业已披露，某些1，4-二氢吡啶(例如硝苯吡酯)具有大脑活性(参见德国公开专利说明书(German offenlenlegungsschrift)2 815 578)。还在一般意义上，有时也作为具体的个别化合物提到在第4位上带有苯环的二氢吡啶衍生物，该苯环可任意地被卤素和或氰基取代(参见德国公开专利说明书1963188、2117573和EP-A-026317)。但是，此前已知的任何二氢吡啶都未提到在第4位上有特定的2-氯-3-氰基苯基基团。第4位上的这一特定的取代基是利用同样是新化合物的2-氯-3-氰基苯甲醛通过适当的环合反应引入的，它是本专利技术的基本要素。本专利技术涉及式(Ⅰ)的化合物外消旋4-(2-氯-3-氰基苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基吡啶-3，5-二羧酸异丙基2-甲氧乙基二酯及其对映体， 本专利技术还涉及许多种制备本专利技术式(Ⅰ)化合物的方法，该方法的特征在于式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先与式(Ⅲ)的乙酰乙酸2-甲氧基乙酯反应 如果合适，分离出相应的式(Ⅳ)亚基化合物 随后与式(Ⅴ)的乙酰乙酸异丙酯和与氨或铵盐反应，或者在惰性溶剂中直接与式(Ⅵ)的氨基-2-丁烯酸异丙酯(它可由氨和(Ⅴ)制备)反应， 或者式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基苯甲醛先与式(Ⅴ)化合物反应，如果合适，分离出式(Ⅶ)的亚基化合物 接着与式(Ⅲ)化合物和与氨或铵盐反应，或者在惰性溶剂中直接与式(Ⅷ)的氨基-2-丁烯酸2-甲氧基乙酯(可由氨和(Ⅲ)制备)反应， 或者通式(Ⅸ)化合物与辅助剂在惰性溶剂中反应，如果合适，在碱存在下反应， 其中A代表式-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3的基团，得到活化的羧酸衍生物，可以任选地将其分离，然后与式(Ⅹ)的醇反应，如果合适，在用无机碱将醇转化成醇盐之后反应，其中E根据取代基A的定义代表-CH(CH3)2或-(CH2)2-OCH3基团，为了制备对映体，用合适的旋光性羧酸衍生物与适当的醇反应，或者用色谱法在手性固定相上分离外消旋物。本专利技术的方法可以用以下反应示意图示例说明 适合用于本文方法和的溶剂是在反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。这些溶剂中优选包括醇类(如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇)、醚类(如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚)、乙腈、酰胺类(如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺)、乙酸、卤代烃类(如二氯甲烷、四氯化碳)或烃类(如苯或甲苯)。也可以使用上述溶剂的混合物。特别优选的是异丙醇、四氢呋喃、甲醇、二噁烷和二甲基甲酰胺。适合用于方法的溶剂是除了醇类和乙酸以外的上述溶剂。适合用于方法和的碱优选环胺(如哌啶)、C1-C3-三和二烷基胺(如二乙胺和三乙胺)、吡啶或二甲基氨基吡啶，特别是哌啶、二甲基氨基吡啶和吡啶。优选使用缩合剂作为活化羧酸(Ⅸ)用的辅助剂，这里最好使用常用的缩合剂，例如碳化二亚胺类(如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-和N，N′-二环己基碳化二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐)、或羰基化合物(如羰基二咪唑)、或1，2-噁唑鎓化合物(如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐)、或酰氨基化合物(如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉)、或丙膦酸酐、或氯甲酸异丁酯、或苯并三唑基氧三(二甲基氨基)六氟膦酸鏻。优选N，N′-二环己基碳化二亚胺和羰基二咪唑。适合用于方法的碱是碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)或有机碱，例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶、二异丙基乙胺、或二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂二环壬-5-烯(DBN)。优选二甲基氨基吡啶。碱的用量一般为1mol式(Ⅸ)化合物用0.01mol至1mol，优选0.05mol至0.1mol。方法中的辅助剂用量一般为1mol式(Ⅸ)化合物用1mol至3mol，优选从1mol至1.5mol。方法中使用的无机碱是碱金属或其氢化物。优选使用钠和氢化物。方法中的无机碱用量一般为每mol式Ⅳ化合物用0.1至10mol，优选0.2至2mol。方法、和的反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般说来，反应在-20℃至200℃、优选0°至110℃的范围内进行。这些方法可以在常压、加压或减压下进行(例如从0.5至5巴)，优选在常压下进行。当进行本专利技术的方法时，参加反应的各物质的比例随意。但是通常使用摩尔数量的反应物进行反应。纯对映体形式是另外得到的，例如，将外消旋体在有手性固定相的色谱柱上分离。通式(Ⅸ)的活性酸衍生物在某些情形下是已知的，或者是新化合物，那时可按照常用方法制备。通式(Ⅹ)化合物是已知化合物。式(Ⅳ)的亚基化合物是新化合物，可以按照上述方法制备。式(Ⅶ)的亚基化合物是新化合物，可以按照中所述通过式(Ⅴ)化合物与式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基-苯甲醛反应制备。式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅷ)化合物是本身已知的化合物。式(Ⅱ)的2-氯-3-氰基-苯甲醛是新化合物，可以用例如以下方法制备在惰性溶剂中和催化剂存在下，利用在保护性气氛和辐照下的溴化反应，先将式(Ⅺ)的2-氯-3-氰基甲苯转化成式(Ⅻ)化合物2-氯-3-氰基亚苄基二溴。 在第二步中用银盐在醇溶液中处理此产物粗品，反应后得到醛。第一步反应的合适溶剂优选上述的卤代烃，例如二氯甲烷或四氯化碳。特别优选四氯化碳。合适的溴化剂优选N-溴代琥珀酰亚胺或溴。特别优选N-溴代琥珀酰亚胺。此方法的第二步的合适溶剂是水或上述的醇，例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者它们的混合物。优选乙醇。合适的催化剂是例如偶氮异丁腈或过氧化二苯甲酰。优选偶氮异丁腈。催化剂的用量一般为每mol式(Ⅺ)化合物用0.0005mol至0.05mol，优选0.005mol至0.02mol。N-溴代琥珀酰亚胺的用量为每mol式(Ⅺ)化合物用2到5mol，优选2.2到3mol。溴化反应的温度为40℃到各溶剂的回流温度，优选在回流温度下进行。转化成醛的反应在20℃-100℃的温度范围内进行，优选40℃-70℃。反应一般在常压下进行。但是也可以在加压或减压下进行(例如在0.5至5巴的范围内)。合适的银盐一般是诸如硝酸银、碳酸银或四氟硼酸银等盐类。优选硝酸银。式(Ⅺ)的2-氯-3-氰基甲苯是已知化合物(CAS15015-71-5)。式(Ⅻ)的2-氯-3-氰基亚苄基二溴是新化合物，可以用例如上述方法制备。上述的制备方法仅供解释用。通式(Ⅰ)的化合物及其对映体的制备不限于这些方法，任何对这些方法的修改和常用的其它替代方法都可按照同样的方式用来制备本专利技术化合物。本专利技术化合物及其纯的对映体显示出出乎预料的、有效的药理作用范围。正如它们在典型的学习和记忆模式(例如水迷宫、被动回避反应或者自动化斯金钠箱记忆试验)中的记忆增强效果所显示的，它们对学习和记忆能力有正性作用。这些化合物在Porsolt鼠游泳试验中的本文档来自技高网...
【技术保护点】
作为外消旋物及其对映体形式的４－（２－氯－３－氰基苯基）－１，４－二氢－２，６－二甲基吡啶－３，５－二羧酸异丙基２－甲氧乙基二酯。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H迈耶，W哈特韦格，B容格，R索赫卢普，高瞻，B施米特，M迪扬格，T修尔曼，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]
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