氨基酸衍生物制造技术

药物组合物，由治疗或预防有效量的通式（Ⅰ）所示的氨基酸衍生物或其可药用的盐及可药用赋形剂构成， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］表示氢原子或酰基： Ｒ↑［２］表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可任选带有取代基的芳基烷基或可任选带有取代基的杂芳基烷基： ｍ、ｎ各自独立地表示整数０、１或２： Ｊ表示具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基酸衍生物，更具体地讲，涉及作为药物的具有优良效果的氨基酸衍生物。相关技术的描述在通常称为心衰的心脏病中，不仅急性心衰，而且不需要立即治疗的疾病(例如慢性心衰)，一旦发展，对于我们都是直接致命的。因此，长期以来人们一直在积极地进行所述疾病的治疗药物方面的研究。其结果，至今已开发了许多具有各种作用机制的治疗心衰的药物。例如，以洋地黄为代表的强心苷类长期以来一直用作能改善心脏收缩力和运动耐受限度而不增加心率的药物。然而，这些强心苷具有如下缺点它们都有很窄的安全剂量范围，且仅能施用于有限范围的病人。另外，它们呈现出某些副作用，例如引起严重的心律失常，这限制了它们的应用。为了减轻心衰的后方障碍引起的充血，有时使用利尿剂，例如利尿磺胺和螺内酯。尽管这些药物有如下优点，即它们也可应用于轻度的心衰病症并减轻主观症状;但它们也有下述的缺点它们呈现出例如电解质异常和血糖代谢障碍等副作用，并且不能直接涉及运动耐受限度和所谓“生命质量”的改善。作为改善冠状血管血流量的血管扩张剂，硝酸酯类(如硝酸异山梨醇酯)和由布那唑嗪和哌唑嗪代表的α受体阻断剂类也一直在应用。虽然前者由于具有能减轻前负载、改善主观症状及运动耐受限度、立即产生作用和没有严重的副作用等特征，因而一直广泛使用，但它有易于产生耐受性的缺点。另一方面，后者的特征是能减轻前负载和后负载，并能增加心博出量。然而，有人报告这些药剂没有改善主观症状或运动耐受限度的作用。另外，还有一直为人们所知的作为急性心衰紧急治疗的首选药物的β刺激药物类，例如多巴胺和杜丁胺，它们都有很强的增强心脏收缩力的作用。然而这些药物是易于耐受的，且有时引起心律失常等副作用。还知道它们产生某些其它的副作用，例如心肌障碍。因此必须谨慎使用这些药物。近年来，心房促尿钠排泄肽水解酶(中性肽链内切酶NEP-24，11)抑制剂和血管紧张肽Ⅰ转化酶(下文简称ACE)抑制剂作为治疗心衰的新药正在引起人们的关注。上述的心房促尿钠排泄肽(下文简称ANP)是存在于生物体内的一种激素，它除了具有有效的排水性利尿/促尿钠排泄作用、血管扩张作用等作用之外，还具有通过抑制交感神经从而对去甲肾上腺素的释放产生抑制作用、对肾脏中肾素的分泌的抑制作用、对肾上腺中醛甾酮的分泌的抑制作用、及通过增加静脉中的水通透性从而产生降低灌注的作用，等等。例如，关于在患有伴随前负载增加的充血性心衰的病人中ANP的功能，认为ANP分泌的加速与心房牵拉刺激成正比，并因此使循环体液的量受到代偿性控制。事实上，通过给予心衰病人ANP，可观察到肺动脉楔入压力降低和利尿作用，也获得心指数和心搏出量的改善。此外，有人报导ANP能抑制促进心衰恶性循环的内源性激素(例如醛甾酮和去甲肾上腺素)的释放，从而从各个角度减轻心衰的病理学状况。人们认为ANP的这些作用不仅在心衰的治疗中，而且在高血压的治疗中都是有利的。然而，由于ANP是一种肽，它不能口服给药，且具有很差的代谢稳定性，这就带来一个问题，即目前在临床上它只能用于急性阶段。也有人报导在长期给药期间ANP的作用会减退，因此应小心地使用。因此，考虑到ANP的上述特征，人们一直在更多地注意将上述ANP水解酶抑制剂(下文简称NEP抑制剂)作为口服给药的ANP联合制剂。据报导给予心衰病人NEP抑制剂可增加血液中的ANP浓度并产生促尿钠排泄作用。然而现有的NEP抑制剂对心血液循环动态方面仅有轻微作用，并不能明显地显示出减轻前负载和后负载的作用。另一方面，已证明了是血管扩张剂之一的ACE抑制剂的用途，它抑制作为心衰的促进因素的血管紧张肽Ⅱ(下文简称AT-Ⅱ)的生成，因此对于慢性心衰，能明显改善NYHA的严重性和运动耐受限度，从而呈现出生命延长作用。但现有的ACE抑制剂对病人的有效率并不总是高的，且它们的有效性因病人的不同而差异很大。另外，有人指出下述问题由于ACE抑制剂具有副作用，例如引起低血压，这限制了其施用于患肾功能低下的那些病人。本专利技术的描述如上所述，虽然NEP抑制剂和ACE抑制剂作为治疗心衰的新药已引起公众的注意，但现有的NEP抑制剂和ACE抑制剂在应用中均受到限制。因此迫切需要研究一种具有NEP抑制活性和ACE抑制活性两者的优点的药物。鉴于上述情况，本专利技术人进行了有关药物的研究，所述药物可口服给药并具有良好的代谢稳定性和高的有效率，而且还可广泛地应用于具有各种并发症的病人。结果发现用如下所示的氨基酸衍生物或其可药用的盐可以达到期望的目的，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及药物组合物，它由治疗或预防有效剂量的通式(Ⅰ)代表的氨基酸衍生物或其可药用的盐及可药用赋形剂构成， 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基、可带有取代基的芳基、或可带有取代基的杂芳基;m和n各自独立地表示整数0、1或2;J代表具有血管紧张肽Ⅰ转化酶抑制活性的环状基团。在上述通式(Ⅰ)中，在J的定义中给出的具有ACE抑制活性的环状基团包括具有ACE抑制活性的带有饱和或不饱和的单环或稠环的任何基团。其具体实例包括下列通式代表的那些基团，但并不只限于这些基团 其中R3代表氢原子或羧基保护基;Y1代表式-(CR5R6)p-Z-(CR7R8)q-所示基团[其中，R5、R6、R7和R8彼此相同或不同，且各自代表氢原子、低级烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;Z表示式-(CH2)r-(其中r表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-、-NR9-(其中R9表示氢原子或低级烷基)所示基团;p和q各自独立地表示0或1至4的整数，且p+q在6以下。但是，在R5、R6、R7、R8和R9中，当与选自R5至R9的任意两个取代基结合的碳原子相互邻接时，所述两个取代基可以和与它们结合的碳原子一起可形成可任选带有取代基的苯环或杂芳环。另外，在R2是芳基的情形中，当p是2，q是2，Z代表式-(CH2)r′-(其中r′是0)所示基团，且与邻接的碳原子结合的选自R5、R6、R7和R8中的两个取代基一起形成苯环时，所述苯环必须被可带有取代基的芳基取代];R4代表氢原子或可与R7或R8一起形成可含有一个硫原子或氧原子的5～7元环的基团。为了进一步帮助理解本专利技术，下面给出本专利技术化合物的具体实例，但本专利技术决不限于这些实例。 其中R1表示氢原子或酰基;R2表示氢原子、低级烷基、环烷基、可任选带有取代基的芳基、可任选带有取代基的杂芳基、可带有取代基的芳基烷基或可带有取代基的杂芳基烷基;R3代表氢原子或羧基保护基;R11和R12彼此相同或不同，且各自代表氢原子或低级烷基;u代表0、1或2;R19代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基或卤原子;m和n各自独立地代表0、1或2;R14和R15各自代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可带有取代基的芳基或可带有取代基的杂芳基;s和t各自代表整数0、1或2;Y9代表式-(CH2)w-(其中w表示整数0或1)、-S-、-SO-、-SO2-、-O-或-NR17-(其中R17代表氢原子或低级烷基)所示基团;R10代表氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、可任选带有取代基的芳基或可任本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：生沼齐，须田真次，米田直树，小竹真，林宪司，三宅一俊，森信文，斋藤守，松冈俊之，木雅幸，须藤武，左右田茂，
申请(专利权)人：卫材株式会社，
类型：发明
国别省市：