新的头孢菌素及其制备方法技术

＊＊＊ （Ⅰ） 新的式（Ⅰ）头孢菌素化合物： 其中： Ｒ↑［１］为氢或氨基保护基； Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为氢或羧基保护基； Ｘ和Ｙ分别为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷基，羧基或烷氧羰基，或当Ｘ和Ｙ分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，或当Ｘ和Ｙ分别为碳和氮时，Ｒ↑［７］为氢或氢基；及 Ｑ为＝ＣＨ－或＝Ｎ－。 或其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物及其异构体，而且其异构体具有较高的和广谱抗菌活性。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的头孢菌素化合物，其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物及溶剂化物和其异构体，这些化合物具有有效的和广谱的抗菌活性。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物。头孢菌素系列抗菌素广泛用于治疗人和动物中由一般致病原因引起的疾病。特别是，已经发现这种抗菌素可用于治疗由对其它抗菌素显示耐药性的细菌，例如青霉素-耐药细菌引起的疾病并且也用于治疗青霉素过敏的病人。在大多数情况下，希望使用具有广谱抗菌活性，例如既抗革兰氏阳性菌又抗革兰氏阴性菌的抗菌素。众所周知，头孢菌素化合物的活性一般取决于在头孢烯环上的3位或7位的取代基。关于这点，已经有许多研究通过在头孢烯环3位上引入7-β乙酰氨基及各种取代基来开发各种具有广谱抗菌活性的头孢菌素。例如，GB专利1，399，086公开了式(A)的头孢菌素衍生物 其中Ra代表氢或有机基团;Rb代表醚化单价有机基团;B代表S或S→O;及P代表有机基团。受这些化合物的发现的启发，发现了许多对于某些微生物特别是革兰氏阴性菌具有改进的有效性质的抗菌化合物，包括公开在GB专利号1，522，140中的那些化合物，这些化合物具有下式(B)的结构并且存在顺式异构体和顺式及反式异构体的混合物，其中顺式异构体的量至少为90% 其中Rc代表呋喃基或噻吩基;Rd代表C1-4烷基，C3-4环烷基，呋喃甲基或噻吩甲基;和Re代表氢，或氨基甲酰基，羧甲基，磺酰基或甲基。此后，进行了进一步努力以制备新的和改进的具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌性质的头孢菌素化合物，结果，具有改进性质的结构类似式(A)和(B)的头孢菌素化合物被开发。例如，比利时专利852，427号公开了式(A)的头孢菌素，其中Ra是被各种有机基团取代的包括2-氨基噻唑-4-基，并且氧氨基的氧连接在脂肪碳上，该碳本身为可被一个羧基取代，及在C-3位上的取代基为酰氧甲基，羟甲基，甲酰基和任意取代的杂环基硫甲基。已经研究了对某些产生于β-青霉素霉及其它致病原菌的革兰氏阴性菌具有强抗菌活性的化合物，结果开发了某些以α-羧基-3，4取代苄基为Rb基团的头孢菌素化合物，已知它们对许多致病原菌显示强的抗菌活性。PCT/JP86/001400公开了式(C)头孢烯化合物 其中Rf代表氢或氨基保护基;Rg和Rh分别代表氢或氧，或甲基，羧基，或保护的羧基;Ri和Rj分别代表氢或氧;Rk代表氢或羧基保护基;a，b，c独立地为0或1;X是氢，羟基或 Y代表碳或氮，及Z代表囟素，乙酰氧或杂环基。欧洲专利申请号87308525.2给出式(D)头孢烯化合物 其中R1代表氢或氨基保护基;Rm和Rn独立地代表羟基或取代的羟基，或它们连接在一起形成一个保护的二醇;Ro和Rp独立地代表氢或羧基保护基;Rq代表氢或被1-3个囟原子取代的C1-4烷基;Z为S或S→O;及虚线代表2-头孢烯或3-头孢烯化合物。德国专利申请号2714880.7公开了式(E)头孢菌素化合物 其中Rr代表氢，或取代的或未取代的烷基，酰基，芳基磺酰基，烷基磺酰基或氨基保护基;Rs代表氢，或取代的或未取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳烷基，酰基，芳基，烷基磺酰基，芳基磺酰基或杂环基;Rt代表氢，酯基或阴离子;Ru代表氢或低级烷氧基;X代表S，O，CH2或NH;及A代表氢或囟素，或取代的或未取代的烯氧基或-CH2Y，其中Y代表氢或囟素或环状化合物的部分。出乎意料地发现在C-3位上具有任意取代的4-和/或6-氨基嘧啶基甲硫基及在7-β位上具有(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(α-羧基-3，4-二取代的苄氧亚氨基)乙酰胺的头孢烯化合物对多种致病原菌显示出较高的抗菌活性。因此，本专利技术的主要目的在于提供新的头孢菌素化合物及其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物以及异构体。本专利技术的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。本专利技术的再一个目的提供含有这些化合物的药物组合物。根据本专利技术的一个方面，提供新的式(Ⅰ)头孢菌素化合物 其中R1为氢或氨基保护基;R2或R3各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基;R4和R5各自为氢或羧基保护基;X和Y分别为氮和碳原子，或分别为碳或氮原子;R6和R7各自为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，C1-4烷基，羧基或烷氧羰基，或当X和Y分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，或者，当X和Y分别为碳和氮时，R7为氢或氨基;及Q为＝CH-或＝N-。根据本专利技术的另一方面，提供了制备式(Ⅰ)头孢菌素化合物的方法。根据本专利技术的再一个方面，提供了式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物。根据本专利技术还有一方面，还提供了含有式(Ⅰ)代表的一个或多个头孢菌素化合物及后面所述的其衍生物作为活性成分和药学上可接受载体的药物组合物。新的式(Ⅰ)头孢菌素化合物既包括顺式异构体也包括顺式和反式异构体的混合物，其中该混合物中至少含有90%的顺式异构体，以及后述的其衍生物。式(Ⅰ)中，与3，4-取代的苯基连接的碳原子为手性中心形成的非对映异构体及其混合物也包括在本专利技术范围之内。另外，本专利技术的式(Ⅰ)化合物可以存在互变异构体形式并且这种互变异构体也包括在本专利技术范围之内。即，当Q为CH，氨基噻唑基进行互变形成亚氨基噻唑啉产生其互变异构体，该互变异构体可表示如下 2-氨基噻唑-4-基2-亚氨基噻唑啉-4-基当Q为N时，氨基噻二唑基与亚氨基噻二唑啉基形成互变异构体，这些也包括在本专利技术范围之内，并表示如下 5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基5-亚氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基5-亚氨基-1，2，4-噻二唑啉-3-基在本专利技术的化合物中，优选其中取代基为以下基团的那些化合物，即所有R1，R4和R5为氢;R2和R3各自为氢或乙酰基;R6为氢或甲基及R7为氢或氨基，或当X和Y分别为氮和碳原子时，它们形成环戊烷或环己烷环，或当X和Y分别为碳和氮原子时，R7为氢或氨基。头孢菌素化合物适宜的药学上可接受的盐为常规的无毒盐，并且可以包括无机酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐等);有机羧酸盐和磺酸盐(例如甲酸盐，三氟乙酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，抗坏血酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，对一苯甲磺酸盐等);和无机和有机碱盐如与碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾等)形成的盐;碱土金属或碱金属碳酸盐(例如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾和碳酸钙等)，及氨基酸盐。化合物(Ⅰ)的生理学上可接受的水解酯可以包括例如2，3-二氢化茚基，2-苯并呋喃酮基，甲氧甲基，新戊酰氧甲基，甘氨酰氧甲基，苯基甘氨酰氧甲基和5-甲基-2-氧-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯，及其它生理学上可接受的水解酯，它们被广泛用于青霉素和头孢菌素领域。这些盐和酯可根据本领域已知方法制备。制备式(Ⅰ)化合物可将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在溶剂的存在下反应，并且如果需要，除去氨基或羧酸保护基或还原S→(O)m 其中R1到R7，X，Y和Q如上述定义;L为离去基团;及m为0或1。上面R1中的氨基保护基可以是那些在常规需要的温和条件下容易除去以便形成游离本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的头孢菌素化合物或其药学上可接受的无毒盐，生理学上可接受的水解酯，水合物和溶剂化物及其异构体。＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［１］为氢或氨基保护基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为氢或羟基保护基，或一起形成环二醇保护基；Ｒ ↑［４］和Ｒ↑［５］各自为氢或羧基保护基；Ｘ和Ｙ分别为氮和碳原子，或分别为碳或氮原子；Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自为氢或氨基，取代的氨基，羟基，烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷基，羧基或烷氧羰基，或当Ｘ和Ｙ分别为氮和碳时，与它们连接的碳原子一 起形成Ｃ↓［３－７］环烷基，或当Ｘ和Ｙ分别为碳和氮时，Ｒ↑［７］为氢或氢基；及Ｑ为＝ＣＨ－或＝Ｎ－。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：余在弘，方灿植，林钟灿，禹永，梁德浩，金世祜，田在，徐美，金三植，李太熙，金容柱，吴宪承，
申请(专利权)人：株式会社乐喜，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]