亚芳基和杂亚芳基羟吲哚衍生物及其制备方法技术

具有如下通式（Ⅰ）的化合物及其可作药用的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｙ为选自萘、四氢化萘、喹啉和异喹啉的双环系统； 当Ｙ为四氢化萘时Ｒ为氢或氧代（＝０）基，或当Ｙ为基、喹啉或喹啉时Ｒ为氢； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｒ↓［６］烷基或Ｒ↓［２］－Ｒ↓［６］烷酰基； ｍ为０、１或２； ｎ为０、１、２或３； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地为氢、卤素、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、羧基、硝基或－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； Ｒ↑［５］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基； 且其中 ａ）同时当Ｙ为萘基；Ｒ↑［３］为氢、卤素、氰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；Ｒ↑［５］为氢；ｍ为０且ｎ、Ｒ和Ｒ↑［１］的定义同上时，则Ｒ↑［４］不为氢； ｂ）同时当Ｙ为喹啉或异喹啉；Ｒ↓［３］为氢、卤素、氰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｎ为０、１或２；Ｒ↑［５］为氢；ｍ为０且Ｒ和Ｒ↑［１］的定义同上时，则Ｒ↑［４］不为氢； ｃ）同时当Ｙ为只有其中的苯基被取代的四氢化萘；Ｒ↑［３］为氢、卤素、氰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；ｎ为０、１或２；Ｒ↑［５］为氢；ｍ为０；Ｒ为氢且Ｒ↑［１］的定义同前时，则Ｒ↑［４］不为氢； ｄ）同时当Ｙ为萘；ｍ和ｎ为０；Ｒ和Ｒ↑［３］为氢；连于Ｃ－４碳原子上的Ｒ↑［４］为卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基时，则Ｒ↑［５］不为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２］烷基。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的3-亚芳基和3-杂亚芳基-2-羟吲哚衍生物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为治疗剂的应用。本专利技术提供了具有如下通式(Ⅰ)的化合物及其可作药用的盐 其中Y为选自萘、四氢化萘、喹啉和异喹啉的双环系统;当Y为四氢化萘时R为氢或氧代(＝0)基，或当Y为萘、喹啉或异喹啉时R为氢;R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基或C2-C6烷酰基;m为0、1或2;n为0、1、2或3;R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、羧基、硝基或-NR6R7，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;R5为氢或C1-C6烷基;且其中a)同时当Y为萘基;R3为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基;R5为氢;m为0且n、R和R1的定义同上时，则R4不为氢;b)同时当Y为喹啉或异喹啉;R3为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基;n为0、1或2;R5为氢;m为0且R和R1的定义同上时，则R4不为氢;c)同时当Y为只有其中的苯基被取代的四氢化萘;R3为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基;n为0、1或2;R5为氢;m为0;R为氢且R1的定义同前时，则R4不为氢;d)同时当Y为萘;m和n为0;R和R3为氢;连于C-4碳原子上的R4为卤素或C1-C4烷基时，则R5不为C1-C2烷基。本专利技术在其范围内包括式Ⅰ化合物所有可能的异构体，立体异构体，尤其是Z和E异构体及其混合物，以及它们的代谢物、代谢前体或生理前体(前药)。烷基以及烷酰基中的烷基部分可为直链或支链烷基。C1-C6烷基优选为C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，尤其是甲基或乙基。C2-C6烷酰基优选为C2-C4烷酰基，尤其是乙酰基、丙酰基或丁酰基。卤素优选为氟、氯或溴，尤其是氟或氯。术语四氢化萘优选指5，6，7，8-四氢化萘环。当R氧代(＝0)基为四氢化萘环上的一取代基时，该氧代基可仅与四氢化萘环上的饱和残基相连，从而产生5-、6-、7-或8-四氢萘酮环，优选8-四氢萘酮。当Y为四氢化萘时，优选亚羟吲哚取代基位于苯残基上，即R3和R1O-基团则可在任一环上。当四氢化萘在1'位被亚羟吲哚取代基取代时，优选至少一个OR1基团存在于2'、4'、5'和/或8'位，且优选R3取代基位于4'位。类似地，当四氢化萘在2'-位被亚羟吲哚取代基取代时，优选至少一个OR1基团存在于1'、3'、4'、5'和/或8'，且优选R3取代基存在于4'位。当Y为萘时，优选R3、R1O-基团和亚羟吲哚取代基位于同一苯残基上。当Y为喹啉时，优选亚羟吲哚与喹啉环的4'-或5'-位相连，而R3和R1O取代基则可存在于该环系统的任一环上。当Y为异喹啉时，优选亚羟吲哚基与该异喹啉环的3'-或5'-位相连，而R3和R1O取代基则可存在于该环系统的任一环上。当Y为喹啉时，优选其4'或5'位被亚羟吲哚取代基取代，且存在至少一个OR1取代基，且优选在8'一位。优选在2-羟吲哚环上存在至少一个取代基R4或-OR2。优选的取代基位置是4位和5位，尤其是5位。当R4为羧基、硝基或-NR6R7(其中R6和R7的定义同上)时，优选R3取代基不为羧基、硝基或-NR6R7。或者反过来，当R3为羧基、硝基或-NR6R7(其中R6和R7的定义同上)时，优选R4取代基不为羧基、硝基或-NR6R7。当然取代基R1O、R2O、R3、R和R4中只有一个能与相同的环位置相连。本专利技术化合物可作药用的盐包括与硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸等无机酸及乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸和水杨酸等有机酸形成的酸加成盐，以及与碱金属(尤其是钠或钾)或碱土金属(尤其是钙或镁)等无机碱或者与烷基胺(优选三乙胺)等有机碱形成的盐。如上所述，本专利技术在其范围内也包括式Ⅰ化合物可作药用的生物前体(或称前药)，即其通式不同于上面的式(Ⅰ)，但在给人体服用后可在体内直接或间接转化为式(Ⅰ)化合物的化合物。优选的本专利技术化合物是符合上述条件的下列式(Ⅰ)化合物Y为四氢化萘、喹啉或异喹啉;n为0、1、2或3;m为0或1;R1和R2各自独立地为氢或C1-C4烷基;R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、羧基或氨基;R5为氢;R的定义同上，;以及它们可作药用的盐。更优选的是符合上述条件的下列式Ⅰ化合物及其可作药用的盐Y为四氢化萘或喹啉;n为0、1、2或3;m为0或1;R1、R2和R5为氢;R3和R4各自独立地为氢、氨基或羧基;R的定义同上。本专利技术具体化合物的例子如下，它们根据情况可为Z-或E-非对映异构体或该非对映异构体的Z、E-混合物3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚;5-羧基-3--2-羟吲哚;5-溴-3--2-羟吲哚;5-氟-3--2-羟吲哚;5-甲氧基-3--2-羟吲哚;5-乙酸基-3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;以及其可作药用的盐。本专利技术的再一个目的是提供了下列化合物及其可作药用的盐，它们是新化合物，虽然它们已包括在WO91/13055和WO93/01182所公开的化学通式中，但在其中并未作为具体的化学实例公开3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;3--2-羟吲哚;5-羟基-3--2-羟吲哚;5-氨基-3--2-羟吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：F·布扎特，A·朗格，M·G·布拉斯科，F·奥茨，A·克鲁诺拉，D·巴里纳里，M·马里尼，
申请(专利权)人：药制品公司，
类型：发明
国别省市：