咪唑的新二环衍生物及其制法、药物用途和含它们的药用组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术的主题是式（Ⅰ）产物及其盐，它们的制备方法和它们作为药物的用途。式（Ⅰ）如上，其中Ｘ↓［１］、Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］、Ａ↓［４］、Ｘ↓［２］和ｎ１的定义见说明书。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及咪唑的新的二环衍生物及其制备方法和所获得的新中间体，以及它们作为药物的用途和含它们的药用组合物。本专利技术主题是式(Ⅰ)产物，包括所有的可能的外消旋、对映和非对映异构形式，以及所述式(Ⅰ)产物与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱形成的加成盐，式(Ⅰ)如下 式中X1代表烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含至多6个碳原子，可任选地被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子中断，并可任选地被取代，n1代表从0至4的整数，A1、A2、A3和A4相同或不同，选自-(CH2)n-、-CH＝、-N＝、-NH-、＞C＝R3、-S-和-O-基团，其中n代表从0至2的整数，-(CH2)n-、-CH＝和NH-基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个相同的或不同的选自下列基团的R1和R2基团取代卤原子和羟基，游离的、成盐的或酯化的羧基，甲酰基，酰基，巯基，氨基和酰氨基，其中氨基可任选地被一个或两个烷基取代，烷基，链烯基，烷氧基和烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含有至多6个碳原子并可任选地被取代，苯基，苄基，苯乙基和苯氧基，其中苯基可任选地被取代，R3代表氧原子，可任选地被取代的链烯基，或＝N-O-R4，其中R4代表氢原子，可任选地被取代的烷基、链烯基、酰基或氨基甲酰基，X2代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，-SO2-NH2，-SO3R7，其中R7代表氢原子或直链或支链的含至多6个碳原子的烷基，-NH-(CH2)n2-SO2-(Z)n4R5，其中n2和n4相同或不同，代表整数0或1，或者-(CH2)n2-SO2-Z-R5，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R6、-NH-CO-NH-或单键，R5和R6相同或不同，代表氢原子，含至多6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，下列基团之一吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的-(CH2)n2-SO2-Z-R5和含至多6个碳原子并可任选地被取代的直链或支链烷基和链烯基取代;所有的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基均可任选地被一个或多个选自下列的基团取代卤原子，羟基，硝基，含至多4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基，以下基团三氟甲基，氰基，氨基，一和二烷基氨基，游离的、成盐的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基。在式(Ⅰ)产物中和在下文中-硫原子可以是氧化的亚砜或砜的形式，-术语直链或支链烷基优选指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或已基，特别是异戊基和异已基，-术语直链或支链链烯基优选指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是丁烯-1-基，或戊烯基，-术语直链或支链链烯基优选指乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基，-术语卤原子优选指氯原子，但也可以代表氟、溴或碘原子，-术语具有2-6个碳原子的酰基优选指乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也指戊酰基、已酰基、丙烯酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，-术语酰氨基优选指包含一个如上定义并与氮原子相连的酰基的基团，例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、氨基甲酰氨基、苯甲酰氨基，-术语酯化的羧基优选指低级烷氧基羰基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，-术语直链或支链烷氧基优选指甲氧基或乙氧基，但也可以代表丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲或叔丁氧基，-术语直链或支链烷硫基指其中烷基可以代表例如上述烷基定义的基团，烷硫基优选指甲硫基或乙硫基，但也可以代表丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异已硫基。烷基哌啶基和烷基噻唑基表示其中烷基可取上述烷基定义的基团，可提及例如甲基哌啶基、二甲基哌啶基、三氟甲基哌啶基、甲基噻唑基，应当懂得，在以上提及的列举的例子中，甲基可以完全相等地被乙基、丙基或丁基替代。还可以提及苯基乙烯基或苯基烯丙基，应当懂得，在这些基团中，苯基可以完全相等地被吡啶基或四唑基置换。如上定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基不能被取代或者带有一个或多个选自例如下列基团的取代基由卤原子如氯或溴构成的基团，例如在2-溴乙基基团中的卤原子;羟基;环烷基，例如环丙基、环戊基或环已基;可任选地被取代的环烯基，例如在1，3-二甲基环已烯基团中的环已烯基;烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，例如象甲氧基甲基或1-乙氧基乙基;取代的烷氧基象三卤代烷氧基，例如三氟甲氧基;苯氧基;苄氧基;巯基;烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基象三卤代烷硫基，例如三氟甲硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如2-氨基乙基;被一个或两个选自例如如上定义的烷基、链烯基、苯基或苯乙基取代的氨基，例如一烷基氨基，如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基，例如二甲基氨基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;酯化的羧基，例如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基，例如乙酰基，丙酰基或苯甲酰基;例如被如上定义的氨基取代或被通过氮原子与酰基相连的环状基团取代的酰基，所述环状基团可以任选地含有一个或多个选自氮、氧或如上定义的硫原子的杂原子;酰氧基，例如乙酰氧基或丙酰氧基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基，例如低级N-一烷基氨基甲酰基，象N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低级N，N-二烷基氨基甲酰基，象N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，例如N-(羟甲基)氨基甲酰基，N-(羟乙基)氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基;苯二酰亚氨基;酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基;苄氧基羰基氨基。术语氨基甲酰基指未取代的氨基甲酰基或取代的氨基甲酰基，例如低级N-一烷基氨基甲酰基，象N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，低级N，N-二烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟基烷基)氨基甲酰基，例如N-(羟甲基)氨基甲酰基，N-(羟乙基)氨基甲酰基;低级氨基甲酰基烷基，例如氨基甲酰基甲基，氨基甲酰基乙基。可以被一个或多个上面和下文中定义的基团代表或含有的氨基指其中两个选自下列的相同或不同的基团与氮原子相连的基团氢原子;如上定义的烷基，优选给出一烷基或二烷基氨基，其中该直链或支链烷基含1-6个碳原子，特别是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;如上定义的链烯基，优选乙烯基和烯丙基;苯基、四唑基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基，这些基团可以被一个或多个基团取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。以上基团代表例如-NH-苯基或-NH-四唑基;-NH-烷基;-N-(烷基)2;-NH-CO-NH-烷基如-NH-CO-NH-叔丁基;-NH-CO-NH-正丙基;NH-CO-NH-芳基如-NH-CO-NH-四唑基或-NH-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）产物，包括所有可能的外消旋、对映和非对映异构形式，及所述式（Ⅰ）产物与无机酸和有机酸或无机碱和有机碱形成的加成盐，式（Ⅰ）如下：＊＊＊ （Ⅰ）式中：Ｘ↓［１］代表烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链的或支链 的，含至多６个碳原子，可任选地被一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子中断，并可任选地被取代，ｎ１代表从０至４的整数，Ａ↓［１］、Ａ↓［２］、Ａ↓［３］和Ａ↓［４］相同或不同，选自－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＣＨ＝、－Ｎ＝、－ＮＨ－、 ＞Ｃ＝Ｒ↓［３］、－Ｓ－和－Ｏ－基团，其中ｎ代表从０至２的整数，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、－ＣＨ＝和ＮＨ－基团的一个或多个氢原子可任选地被一个或两个相同的或不同的选自下列基团的Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］基团取代：卤原子和羟基，游离的 、成盐的或酯化的羧基，甲酰基，酰基，巯基，氨基和酰氨基，其中氨基可任选地被一个或两个烷基取代，烷基，链烯基，烷氧基和烷硫基，这些基团是直链的或支链的，含有至多６个碳原子并可任选地被取代，苯基，苄基、苯乙基和苯氧基，其中苯基可任选地被取代， Ｒ↓［３］代表氧原子，可任选地被取代的链烯基，或＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↓［４］，其中Ｒ↓［４］代表氢原子，可任选地被取代的烷基、链烯基、酰基或氨基甲酰基，Ｘ↓［２］代表氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，或可任选地被酯化或成盐的四唑基，－ＳＯ↓ ［２］－ＮＨ↓［２］，－ＳＯ↓［３］Ｒ↓［７］，其中Ｒ↓［７］代表氢原子或直链或支链的含至多６个碳原子的烷基，－ＮＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ２］－ＳＯ↓［２］－（Ｚ）↓［ｎ４］Ｒ↓［５］，其中ｎ２和ｎ４相同或不同，代表整数０或１，或者－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ２］－ＳＯ↓［２］－Ｚ－Ｒ↓［５］，其中Ｚ代表－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－、－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ－Ｒ↓［６］、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－或单键，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］相同或不同，代表氢原子，含至多６个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，下列基团之一：吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氢呋喃基、甲基四氢呋喃基、氨基或氨基甲酰基，它们可任选地被一个或两个选自定义如上的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ２］－ＳＯ↓［２］－Ｚ－Ｒ↓［５］和含至多６个碳原子并可任选地被取代的直链或支链烷基和链烯基取代；所有的烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：A科比埃，JP韦弗特，JD张，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]