用于治疗心肌再灌注损伤和心肌眩晕的药物制造技术

本发明专利技术涉及用一些３－取代的－２－氧代吲哚－１－甲酰胺和其药用碱盐治疗和预防包括人类的哺乳动物缺血引起的心肌损伤和胞质分裂素（ｃｙｔｏｋｉｎｅ）造成的人肌损伤。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用一些3-取代的-2-氧代吲哚-1-甲酰胺和其药用碱盐治疗和预防包括人类的哺乳动物因缺血引起的心肌损伤和胞质分裂素(cytokine)造成的人肌损伤，这些不适的例子有心肌眩晕(myocardiolstunning)和心肌再灌注损伤。Tenidap(5-氯-2，3-二氢-2-氧代-3-(2-噻吩羰基)-吲哚-1-甲酰胺)具有下面通式 Tenidap和其它3-取代的-2-吲哚-1-甲酰胺参见1985，12月3日批准的美国专利4，556，672。该专利涉及用这些化合物作为抗炎和止痛剂和作为环氧酶(CO)和脂氧酶(LO)的抑制剂，该专利在此作为参考。其它3-取代-2-氧代吲哚衍生物参见美国专利07/340，113，其于1989，4，18提出，现已放弃，和美国专利07/712，169，其于1990，5，16提出，1993，8，18批准。这两篇申请在此作为参考。1989，8，29批准的美国专利4，861，794涉及用tenidap和其它一些3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺来抑制哺乳动物中白细胞介素-1的生物合成及治疗白细胞介素-1引起的不适和机能不全。该专利在此作为参考。1989，8，1批准的美国专利4，853，409涉及用tenidap和一些其它3-取代-2-氧代吲哚-1-甲酰胺抑制哺乳动物中T-细胞功能并治疗全身或具体器官的T-细胞引起的自身免疫疾病。该专利在此作为参考。1992，3，18批准的欧洲专利277，738涉及tenidap钠盐的无水结晶。该专利在此作为参考。1991，4，16批准的美国专利5，008，283涉及用tenidap和其药用碱盐抑制哺乳动物中胶原蛋白酶的释放并治疗弹性蛋白酶引起的疾病和机能不全。该专利在此作为参考。1992，6，16批准的美国专利涉及用tenidap和其药用碱盐降低哺乳动物中总血清胆固醇，LDL胆固醇和三甘油酯。该专利在此作为参考。2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物涉及包括tenidap的下面式Ⅰ化合物，其也被认为可用于治疗和预防缺血导致的心肌损伤和胞质分裂素引起的心肌损伤。这些损伤的例子有心肌眩晕和心肌再灌注损伤。心肌眩晕是这样的一种短暂状况，其中当血流恢复后，严重缺血的心肌显示出延长的损伤收缩，但这不会导致大面积心肌坏死。心肌再灌注损伤是指这样的状态，其中心肌缺血区域的早期灌注导致大范围心肌损伤;其特征是肌细胞坏死。这两种症状都是由心肌白细胞的浸入和活化部分引起的(见Ricevuti等人，Atherosclerosis，91，1-14(1991)和Burke等人，JournalofCardiovascularPharmacology，20(4)，619-629(1992))。但也有证据表明胞质分裂素如白细胞介素-1，白细胞介素-6和肿瘤坏死因子起着一定作用(见Finkel等人，TheAmericanJournalofCardiology，71，1231-32(may 5，1993);Sturk等人，J.Lab.Clin.Med119(5)，574-579(1992)和Ascer等人，AmaloofVascularSurgery，6(1)，69-72(1992))。现已有报道心肌梗塞后白细胞介素-6的血清浓度会升高，并且白细胞介素-6升高的浓度可在必需进行冠状动脉手术后的患者肺静脉血中测定(见上述Sturk等人和Finkel等人文章)。另外，白细胞介素-6已表明对人体梳状肌和仓鼠乳头状肌有减弱收缩力影响(见上述Finkel等人文章)。给予作为环氧化酶抑制剂和胞质分裂素调节剂的下面2-氧代吲哚-1-甲酰胺衍生物，预期会降低心肌梗塞面积并改善心肌收缩力。本专利技术涉及治疗或预防哺乳动物因缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法，其包括将有效量的下式化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物(如半水合物或单水合物)给药于人类 其中X选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，三氟甲基，C1-4烷基磺酰基，硝基，苯基，C2-4链烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，C2-4烷酰氨基，苯甲酰氨基和N，N-二C1-3烷基氨磺酰基;Y选自氢，氟，氯，溴，C1-4烷基，C3-7环烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基和三氟甲基;或X和Y一起为4，5-，5，6-或6，7-亚甲二氧基或4，5，5，6-或6，7-亚乙二氧基;或X和Y与所邻碳原子一起形成二价游离基Z，其中Z选自下面基团; 其中W为氧或硫;R1选自C1-6烷基，C3-7环烷基，C4-7环链烯基，苯基，取代的苯基，苯基C1-3烷基，(取代的苯基)C1-3烷基，苯氧基C1-3烷基，(取代的苯氧基)C1-3烷基，(噻吩氧基)C1-3烷基，萘基，双环庚-2-基，双环庚-5-烯-2-基和-(CH2)n-Q-R0;且在所述取代的苯基，(取代的苯基)烷基和(取代的苯氧基)烷基上有1或2个取代基，取代基独自选自氟，氯，溴;C1-4烷基，C1-4烷氧基和三氟甲基;n为0，1或2;Q为选自衍生于下面化合物的二价游离基呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-噻二唑，1，3，4-噻二唑，1，2，5-噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并呋喃和苯并噻吩;Ro为氢，氯，氟，溴或C1-3烷基，这些化合物在治疗或预防这些症状上是有效的。上述式Ⅰ化合物的“酮”互变异构体也可与其相应的“醇”互变异构体共存。式Ⅰ化合物也可含有手性中心，因此可存在不同的对映体。本专利技术包括使用式Ⅰ化合物的一种或两种互变异构体形式治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法。其还包括应用式Ⅰ化合物的非对映异构体或其任何立体异构体形式的方法。本专利技术还涉及到使用式Ⅰ化合物的前药治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤的方法。这里使用的术语“前药”意指作为药物前体的化合物，其在给药于哺乳动物并被哺乳动物吸收后可在体内通过代谢过程释放出原药。本专利技术优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是Y为氢，X选自5-氯，6-氯，5-氟，6-氟，5-三氟甲基或6-三氟甲基的化合物或其药用盐，或该化合物或盐的溶剂化物。本专利技术另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。本专利技术另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物是X选自5-氯和5-氟，Y选自6-氯和6-氟的化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物。本专利技术另一优选实施方案涉及前述优选实施方案，其中所给药的化合物是R1选自苄基，2-呋喃基，2-噻吩基，2-(4-氯)噻吩基，(2-呋喃)甲基和(2-噻吩)甲基的化合物。本专利技术另一优选的实施方案涉及上述治疗或预防缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤，其中所给药的化合物选自5-氯-3-(2-噻吩甲酰基)-2-氧代吲哚-1-甲酰胺;5-三氟甲基-3-(2-乙酰基)-2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
将下式化合物用于治疗或预防哺乳动物因缺血引起的心肌损伤或胞质分裂素引起的心肌损伤用途，其包括将有效量的下式化合物或其药用盐，或该化合物或其盐的溶剂化物（如半水合物或单水合物）给药于人类：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｘ选自：氢，氟，氯，溴，Ｃ↓ ［１－４］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷硫基，三氟甲基，Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基，硝基，苯基，Ｃ↓［２－４］链烷酰基，苯甲酰基，噻吩甲酰基，Ｃ↓［２－４］烷酰氨基，苯甲酰氨基和Ｎ，Ｎ－二Ｃ↓［１－３］烷基氨磺酰基；Ｙ选自氢，氟，氯，溴，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基，Ｃ↓［１－４］烷硫基和三氟甲基；或Ｘ和Ｙ一起为４，５－，５，６－或６，７－亚甲二氧基或４，５，５，６－或６，７－亚乙二氧基；或Ｘ和Ｙ 与所邻碳原子一起形成二价游离基Ｚ，其中Ｚ选自下面基团；＊＊＊ Ｚ↑［１］ ＊＊＊ Ｚ↑［２］ ＊＊＊ Ｚ↑［３］ ＊＊＊ Ｚ↑［４］ ＊＊＊ Ｚ↑［５］其中Ｗ为氧或硫；Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，Ｃ↓ ［４－７］环链烯基，苯基，取代的苯基，苯基Ｃ↓［１－３］烷基，（取代的苯基）Ｃ↓［１－３］烷基，苯氧基Ｃ↓［１－３］烷基，（取代的苯氧基）Ｃ↓［１－３］烷基，（噻吩氧基）Ｃ↓［１－３］烷基，萘基，双环［２，２，１］庚－２－基，双环［２，２，１］庚－５－烯－２－基和－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｑ－Ｒ↑［０］；且在所述取代的苯基，（取代的苯基）烷基和（取代的苯氧基）烷基上有１或２个取代基，取代基独自选自氟，氯，溴；Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷氧基和三氟甲基；ｎ为０，１ 或２；Ｑ为选自衍生于下面化合物的二价游离基：呋喃，噻吩，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噻唑，＊唑，异＊唑，１，２，３－噻二唑，１，３，４－噻二唑，１，２，５－噻二唑，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，四氢硫代吡喃，吡啶，嘧啶，吡嗪，苯并［ｂ］呋 喃和苯并［ｂ］噻吩；Ｒ↑［０］为氢，氯，氟，溴或Ｃ↓［１－３］烷基，这些化合物在治疗或预防这些症状上是有效的。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：EA吉希斯，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：US[美国]