双环胺类化合物及其制备方法和含该化合物的药物组合物技术

＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ 本发明专利技术涉及上列通式Ⅰ的化合物。 其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］的定义已叙述于本专利申请文本，Ａ是直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｖ↓［１２］）烷基或是苯基部分，Ｂ是上式Ⅱ通式。 该类化合物通过增加有多耐药性细胞对所述化疗剂的敏感性而有效地增强这类抗肿瘤化疗的活性。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术揭示了种种能有效地使对化疗剂诸如阿霉素、长春新碱和蒽双咪腙有多种药物耐药性的细胞再敏化的双环胺类。这种再敏化作用可以降低杀死这类细胞的化疗剂的必需用量。此外对配伍用本专利技术化合物化疗剂活性的这种增强作用使其能用来治疗动物的多重耐药性肿瘤。在临床治疗癌症中肿瘤细胞对化疗药的耐药性是一个重要问题。一类耐药性的特征在于对主结构不相似或作用模式不相似的好多种化疗有效又耐药性，这种现象就被称为多重耐药性。有证据表明这种形式的耐药性是由于在肿瘤细胞中存在170 KD透膜蛋白质，即被称为P-糖蛋白。人们认为P-糖蛋白能够将化疗剂主动转运至细胞外，从而将这类药物的细胞内浓度降至无毒水平，因而有了耐药性。临床学上称这样的转运会将这类药物的治疗指数减低至无效水平。已经证明在未经治疗的真正具有耐药性的肿瘤中MDR1mRNA的水平升高了。包括在结肠、肾、肾上腺、肝和胰中形成的肿瘤及化疗后恶化的癌症包括乳腺癌、神经胚细胞瘤、所有以及小结状分化不良的淋巴瘤。临床上使用的且已观察到有多重耐药性的化疗剂包括阿霉素、长春化碱、长春新碱、紫杉酚、多诺霉素(duanomycin)、表鬼臼毒吡葡萄糖苷、旦尼波塞(teniposide)及放线菌素D。在二十世纪八十年代的早期，人们发现抗高血压药维拉帕米可以使多重耐药性的肿瘤细胞对化疗剂再敏感，从这以后，戊脉安及几种其它的药，包括R-戊脉安和三氟哌嗪在治疗癌症的临床上用作再敏化剂。它们的活性被其毒副作用限制住了。本专利技术揭示了种种能有效地使对化疗剂诸如阿霉素、长春新碱和蒽双咪腙有多种药物耐药性的细胞再敏化的双环胺类。这种再敏化作用可以降低杀死这类细胞的化疗剂的必需用量。此外对配伍用本专利技术化合物化疗剂活性的这种增强作用使其能用来治疗温血动物的多重耐药性肿瘤。本专利技术的一个目的是提供方法，利用本专利技术的化合物以增加多耐药性细胞的敏感性。本专利技术的另一个目的提供方法在使用治疗有效量的抗肿瘤化疗剂之前、使用中或使用后来使用治疗有效量的本专利技术化合物，以治疗温血动物中外来的或固有的多重耐药性的肿瘤。本专利技术涉及下式的新的化合物及其药物学上可接受的盐； 其中R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、NO2、OCF3、烷基(C1—C6)或是N(R12)2；R3是H、OH、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、O-烷基(C2—C5)N(R12)2、OSO2CF3、OCF3、或是N(R12))2；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、CH2NH2、CH2N(R12)2、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝0—2，p＝0—2的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)；OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、S-烷基(C1—C4)、OSO2CF3、OCF3、OCH2-苯基、NO2或N(R12)2；R11是H、O-烷基(C1—C4)、S-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、OCF3、OCH2-苯基、烷基(C1—C3)或是O-烷基(C2—C5)杂环；R12是烷基(C1—C4)；较好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I、OCF3、或烷基(C1—C6)；R3是H、O-烷基(C1—C3)、直链或支链OSi-(C1—C4)烷基、F、Br、Cl、I、NO2、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、OSO2CF3或OCF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基、I、Cl、Br、F、NO2或是N(R12)2；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝1—2，p＝0—1的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H、O-烷基(C1—C4)、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OCH2CH2Cl、O-烷基(C2—C5)杂环、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-烷基(C1—C4)、OH、O-烷基(C1—C5)杂环、F、Br、Cl、I或是烷基(C1—C3)；更好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 R2是H、OH、O-烷基(C1—C4)、或烷基(C1—C6)；R3是H、O-烷基(C1—C3)、OSi(叔丁基)(CH3)、烷基(C1—C6)、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑或OSO2CF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；R4是H、OH、O-烷基(C1—C4)、或是烷基(C1—C6)；R5是H、CN、CH2OH、CO2(C1—C3)烷基、或是烷基(C1—C3)；R1是直链或支链(C1—C12)烷基、环烷基(C3—C7)、双环烷基(C6—C10)、三环烷基(C6—C10)、杂环或是 m是0—3的整数，X是H、直链或支链(C1—C4)烷基；A是直链或支链(C2—C12)烷基， B是 n和p是n＝1—2，p＝0—1的整数；R6是H、烷基(C1—C4)或是 S是1—3的整数；R7和R8各自是H、烷基(C1—C4)或O-烷基(C1—C4)；R9是H或是烷基(C1—C3)；R10是H、O-烷基(C1—C3)、OH、F、Br、Cl、I、烷基(C1—C3)、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑、OCH2-苯基或OSO2CF3；R11是H、O-烷基(C1—C4)、OH、F、Br、Cl、I、或是烷基(C1—C3)；R12是烷基(C1—C4)。特别好的一类是下式化合物及其药学上可接受的盐 其中R2是H，或O-CH3；R3是H、O-CH3、OSi(叔-C4H9)(CH3)2、OCH2CH2Cl、OCH2CH2-N-咪唑或OSO2CF3；或者R2和R3连接在一起形成亚甲二氧基或亚乙基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊其中Ｒ↑［２］是Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ↓［２］、ＯＣＦ↓［３］、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）或是Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］；Ｒ↑［３ ］是Ｈ、ＯＨ、Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、直链或支链ＯＳｉ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＮＯ↓［２］、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃｌ、Ｏ－烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）杂环、Ｏ－烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］、ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、或是Ｎ（Ｒ↑［１２］））↓［２］；或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］连接在一起形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；Ｒ↑［４］是Ｈ、ＯＨ、Ｏ－ 烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ或是烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）；Ｒ↑［５］是Ｈ、ＣＮ、ＣＨ↓［２］ＯＨ、ＣＯ↓［２］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基、ＣＨ↓［２］ＮＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］、 或是烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）；Ｒ↑［１］是直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）烷基、环烷基（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）、双环烷基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）、三环烷基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）、杂环或是下式部分＊＊＊ｍ是 ０－３的整数，Ｘ是Ｈ、直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ↓［２］或是Ｎ（Ｒ↑［１２］）↓［２］；Ａ是直链或支链（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］）烷基，＊＊＊Ｂ是＊＊＊部分ｎ和ｐ是ｎ＝０－ ２，ｐ＝０－２的整数；Ｒ↑［６］是Ｈ、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）或是式＊＊＊部分Ｓ是１－３的整数；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自是Ｈ、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）或Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）；Ｒ↑［９］是Ｈ 、Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ或是烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）；Ｒ↑［１０］是Ｈ、Ｏ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）；ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃ ｌ、Ｏ－烷基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］）杂环、Ｓ－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）、ＯＳＯ↓［２］ＣＦ↓［３］、ＯＣＦ↓［３］、Ｏ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D鲍威尔，R保尔，WA豪莱特，DM伯治，MD杜提亚，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]