经皮吸收制剂制造技术

一种经皮吸收制剂，其中，它是在含有药物的药物贮藏层的药物释放面上覆盖药物释放控制膜而制成的，其特征在于，上述的药物贮藏层是以链段化聚氨酯为基剂，所说的链段化聚氨酯是以通式： Ｒ－Ａ－（Ｕ）－Ｆ－（Ｕ）－Ｂ－Ｒ′ （式中，Ａ、Ｂ分别为环氧乙烷、环氧丙烷、四亚甲基氧、１，２－亚丁基氧的聚合物或它们的无规或嵌段共聚物，Ｒ、Ｒ′为Ａ和Ｂ末端的Ｈ、ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［３］Ｈ↓［７］、Ｃ↓［４］Ｈ↓［９］，Ａ＝Ｂ或Ａ≠Ｂ，Ｒ＝Ｒ′或Ｒ≠Ｒ′，Ｆ表示二异氰酸酯化合物除去了二个异氰酸酯基部分后的骨架，（Ｕ）表示尿烷结合）表示的，Ａ和Ｂ至少有一方是亲水性的，同时，至少有一方具有在人体皮肤温度附近（３０～４０℃）熔融的热敏性，并且，上述的药物释放控制膜为交联的明胶相与未交联的该链段化聚氨酯相混合而成的相分离膜。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通过皮肤把药物缓慢释放到体内的体系(TTSTransdermal Therapeutic System)的经皮吸收制剂。先有技术一般地，药物的给药方式分为①经粘膜(消化道、呼吸道、鼻腔内、口腔内、舌下、眼、肛门)给药，②注射(血管、皮下、肌肉)给药，③经皮肤给药等三种方式。其中，皮肤很早就被用作为药物的适用部位，这类药物包括膏剂、糊剂、搽剂、洗剂等许多剂型。但是，这些药物主要在皮肤局部才具有药效。因此，近几年来，以使药物进入全身循环体系为目的，开发了属于DDS(Drug Delivery System)的经皮治疗体系(TTSTransdermalTherapeutic System)。这种体系的经皮吸收制剂，与注射剂和口服剂等相比，具有以下优点①可以在一定时间内维持血中浓度，即具有可持续性；②可以避免在最先通过的消化道、肝脏中的代谢；③可以避免由口服剂引起的消化道损伤以及由注射剂引起的疼痛和组织损伤，同时可以不必定期去医院而在家中即可治疗；④减少给药次数，改善服药方式；⑤可以随时将其剥离下来，容易中止给药后的吸收，易避免副作用和过量给药；⑥可以使半衰期短的药物持续给药。由于具有这样多的优点，在一段时期内，认为任何一种药物的TTS化在技术上都是可行的，是有意义的，并进行了大量的研究。但是，TTS化有这样几个条件①药物分子量小且熔点低，②其作用是时间依赖性的，③血浆中有效浓度低，④唯有能够解决注射剂或口服剂现实中所存在的问题，才具有变更剂型的意义。而且，对于给药部位的皮肤，有以下几个问题①药物中，尤其是水溶性药物的渗透、吸收差，②由于皮肤部位、损伤状况，个人差异等，容易出现药物释放、吸收上的差异，③在同一部位反复贴用药膏，有生斑疹的危险，④皮肤中的药物代谢酶有可能使药物失效。另外，也存在着很难将半失效期短易分解的药物制成稳定保存的制剂的问题，这些问题阻碍了以后的TTS的进展。现在，以进入全身循环体系为目的的经皮吸收制剂已经开始实用化，正在使用的药物有防止晕车晕船的东莨菪碱、治疗心绞痛的硝化甘油和异山梨醇硝酸酯、治疗高血压的可乐宁、针对卵细胞激素低的甾二醇，用于戒烟的尼古丁等有限的几种。而且，实用化了的经皮吸收制剂的药物贮藏层，按药物的贮藏、释放形式，大致分为①储藏型、②基质型、③压敏型胶带剂、④多层胶带剂、⑤其他等几种类型。各种类型的药物贮藏层所使用的基剂分别为①硅油、②聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等的亲水性高分子或硅弹性体、③丙烯酸酯类粘合剂(PSA)。另外，还有④将与药物亲和性有差异的粘合层多层重叠而控制释放性。除此之外，还研究了将天然橡胶·合成橡胶类、纤维素类、合成树脂类等各种聚合物作为药物贮藏层基剂的经皮吸收制剂。上述的经皮吸收制剂中，属于①、②的药物贮藏层，一般用控制药物释放的药物释放控制膜(药物渗透膜)来覆盖。这种药物释放控制膜可使用乙烯-醋酸乙烯共聚物、丙烯酸类树脂、聚乙烯、乙基纤维素等的高分子膜或多孔膜等。特别地，本专利技术人等在特开昭63-146812号公报(美国专利No.4997656)中公开的明胶膜，由于对皮肤无刺激且不生斑疹，这一点优于上述的高分子膜。普通的经皮吸收制剂，不需从外部导入电或超声波等能量，只要在皮肤表面贴上制剂，以药物的浓度梯度作为药物扩散和释放的动力，使药物自然而然地扩散于基剂中，并在皮肤两侧进行分配和迁移，从而达到在体内吸收的目的，因此使用起来相当简便。达到这一目的的关键在于，药物贮藏层的基剂应至少可具有以下的化学特性和形态学特性。(a)基剂和药物必须具有适度的亲和性(相溶性)。所说的适度是指基剂对药物所具有的亲和性的强弱程度，应是使药物刚好可以脱离基剂向皮肤内迁移的那种程度。同此，将药物释放率控制在较大的数值上。而且，按零级关系释放也是可能的。(b)基剂在常温下必须是液体或象含有液体的溶涨胶那样外观处于固体和液体之间的形态，才能使药物(特别是固体药物)扩散到基剂中。已实用了的储藏型的基剂采用液体硅油，基体型的基剂采用由水溶性高分子形成的水凝胶。而且，采用胶质聚合物硅弹性体作为基剂的场合下，药物与溶剂一起分散在其中。使用粘合带剂作为基剂的场合下，粘合剂中的粘性赋予剂作为液体而分散，粘合剂本身为处于固体与液体之间的胶体。这些事实皆满足基剂的上述条件。但是，一般地，采用将药物保持于粘合剂中的形式的经皮吸收制剂，几乎得不到高的药物释放率。而且，在使用油性或水性溶涨胶的场合下，得到的药物释放率也只略微高一些，但用溶涨胶制成制剂的场合下，有些药物仍存在保存稳定性的问题。总之，由于作为膨润剂的溶剂或水随着时间而释放，使初期的药物渗入量发生变化，并且也担心与这些分散剂发生反应而变质。再有，将液体药物与粉末混合到乳化剂基剂那样的液体中，或是将固体药物与液体的共溶剂一起分散到乳化剂基剂中，形成储藏型制剂，在这种场合下，由于这些药物在保存中发生表面迁移，不可避免地造成药物在表面上覆盖的药物释放控制膜(药物渗透膜)中高浓度地蓄积，因此存在着贴药初期药物大量释放的问题。(c)必须对皮肤的刺激少或基本没有刺激性。由于反复地贴换经皮吸收制剂。皮肤斑疹成为主要问题。较有利的是减小制剂的尺寸。(d)即使是仅用数μg那样少的量就可产生药效，并且容易由于空气、水份和热的作用而变质的那些药物，也必须能稳定地保存并能以高效率释放。制成经皮吸收制剂的具有特别意义的药物是那些在消化道、肝脏等脏器中的分解率高、半失效期短、而且在血浆中的有效浓度低的药物。由于大部分的这种药物具有上述性质，故该对策是必要的。(e)必须使皮肤渗透、吸收差的水溶性药物能在体内高效率地缓慢释放。希望即使不用吸收促进剂(enhancer)也可以使其高效释放。近年来，对吸收促进剂进行了大量的研究，但仍存在必须考查其本身的毒性的难题。作为解决上述课题的方法，本专利技术人等开发了特开昭63-146812号公报中记载的经皮吸收制剂。这种经皮吸收制剂，其药物贮藏层的基剂采用经嵌段链段调整的链段化聚氨酯，它是具有热敏性和水敏性的双亲媒性聚合物，即，靠近聚合物分子一端的亲水性增大，靠近聚合物分子另一端的疏水性或亲油性增大。要使这种双亲媒性的链段化聚氨酯与水、热发生作用而溶解或熔融，就要调整分子亲水性和疏水性的平衡以及链段构成分子的分子量。这样，在溶解和熔融时，亲水性链段使亲水性药物溶化，疏水性(亲油性)链段使疏水性(亲油性)药物溶化。一般地，药物为具有极性基团和非极性基团的结构，具有亲水性、亲油性或双亲媒性的性质，并溶解于同类型的溶剂中。即使是例外的不溶性药物，只要有微量溶解，也会产生药效，因此，如果按极低的溶解度的水平来研究的话，将其划分到上述分类的哪一类都可以。而且，由这种聚合物形成的可溶化性、使药物以分子水平进行的溶解，即分子分散，成为可能，因此，对于即使每个处方仅有数μg的微量也会产生药效的这种生理活性物质的缓慢释放是极其有效的。换言之，为了使那些以微量产生药效且在血浆中有效浓度低的药物能够贮藏以及能从贮藏层中释放出来，分子水平的分散是不可缺少的。而且，很多这样的生理活性物质易受到氧、水和热的作用而分解。但是，由于热敏性的性质意味着在低于身体皮肤温度(即30℃以下)的常温下保持固体状态，因此药物可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：敷波保夫，邦广，谷晴英，须藤真生，
申请(专利权)人：多喜兰株式会社，
类型：发明
国别省市：