蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物制造技术

对蛋白酶表现出抗性的新型酰化胰岛素类似物可有效地通过肺部或口服给药。该胰岛素类似物包含Ｂ２５Ｈ和Ａ１４Ｅ或Ａ１４Ｈ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白酶稳定化的、酰化胰岛素类似物专利
本专利技术涉及对蛋白酶显示抗性的新型酰化胰岛素类似物，制备这样的胰岛素类似 物的方法，包含本专利技术的胰岛素类似物的胰岛素制剂，和使用这些胰岛素类似物来治疗糖 尿病的方法。专利技术背景糖尿病是代谢病，在这种病中，使用葡萄糖的能力部分或完全丧失。在所有人中大 约5%的人患有糖尿病，并且这种疾病接近流行比例。自从在1920年代引入胰岛素以来，人 们为了改进糖尿病的治疗而进行了不断的努力。由于患有糖尿病的人需要在几十年内进行 长期治疗，安全、方便和生活质量得到改进的胰岛素制剂是主要需要。到目前为止，口服途径是最广泛使用的给药途径，并且通常能够被患者很好地接 受，尤其是长期治疗的患者。然而，由于一些障碍，例如，在胃肠(GI)道和肠粘膜中的酶降 解、药物射流泵、从肠粘膜中吸收不充分和发生变化、以及在肝中的首过代谢，治疗肽或蛋 白的给药常常局限于肠胃外途径，而不是优选的口服途径。通常，胰岛素制剂是通过皮下注射给药的。然而，由于患者的依从性、安全性和便 利性，通过其它途径例如口服或肺部给药是有利的。一些可商购的胰岛素制剂的特点在于 快速起作用，其它制剂起效相对缓慢，但具有或多或少的延长作用。对于糖尿病患者非常重 要的是，市场上存在大量的具有不同作用时限(作用特征)的胰岛素。简而言之，胰岛素可 分为短效、中效或长效。WO 2008/034881涉及某些胰岛素类似物，其中至少两个疏水性氨基酸被亲水性氨 基酸取代，所述胰岛素类似物不是酰化的。EP 2008/060733和EP 2008/060733涉及某些酰化胰岛素类似物，其中所述胰岛 素类似物包含一延长部分，其一氨基酸或肽残基的C末端与A21氨基酸相连。EP 2008/060734涉及某些酰化胰岛素，其中酰基部分与母体胰岛素相连接且其中 所述酰基部分包括含亚烷基二醇重复单元的氨基酸。专利技术方面本专利技术的一个方面涉及提供胰岛素类似物，当口服给药时，其可以得到令人满意 的血糖水平控制。本专利技术的另一个方面涉及提供胰岛素类似物，当口服给药时，其可以延迟降低葡 萄糖水平。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其可以延迟降 低葡萄糖水平。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其在每日三次 给药后可以得到令人满意的血糖水平控制。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其在每日两次 给药后可以得到令人满意的血糖水平控制。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其在每日一次8给药后可以得到令人满意的血糖水平控制。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，其为亲水的。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，其比人胰岛素更亲水。本专利技术的另一个方面涉及提供基本胰岛素类似物，正如通过本文中描述的相对疏 水性(k’ rel)测定的，其不如人胰岛素疏水。本专利技术的另一方面涉及基本胰岛素类似物的提供，正如通过本文中所述的相对疏 水性(k’ rel)所测定的，所述基本胰岛素类似物不如用相同酰基部分酰化的相似的非蛋白 酶稳定化的母体胰岛素疏水。本专利技术基本胰岛素类似物的K’rel优选少于5，更优选少于3，更优选少于2，更优 选少于1，更优选少于0. 8，更优选少于0. 6，更优选少于0. 5，更优选少于0. 4，更优选少于 0. 3，更优选少于0.2，更优选少于0. 1。本专利技术的另一方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其具有令人满意 的生物利用度。与相同剂量的没有蛋白酶稳定化突变的相似的酰化胰岛素的生物利用度相 比，本专利技术优选化合物的生物利用度比所述非蛋白酶稳定化的比较物至少高10%，优选高 20 %，优选高25 %，优选高30 %，优选高35 %，优选高40 %，优选高45 %，优选高50 %，优选 高55 %，优选高60 %，优选高65 %，优选高70 %，优选高80 %，优选高90 %，优选高100 %， 优选高超过100%。本专利技术的另一方面涉及提供基本胰岛素类似物，当口服给药时，其具有令人满意 的生物利用度。本专利技术优选化合物的生物利用度(相对静脉给药)为至少0.3%，优选> 0. 5%，优选> 1%，优选> 1. 5%，优选> 2%，优选> 2. 5%，优选> 3%，优选> 3. 5%，优 选> 4%，优选> 5%，优选> 6%，优选> 7%，优选> 8%，优选> 9%，优选> 10%。本专利技术的另一方面涉及提供基本胰岛素类似物，当通过静脉输液给药时，其具有 令人满意的功效。与人胰岛素的功效相比，本专利技术优选的蛋白酶稳定化的胰岛素类似物的 功效优选> 5%，优选> 10%，优选> 20%，优选> 30%，优选> 40%，优选> 50%，优选> 75%和优选> 100%。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，当通过肺部给药时，其可得到令人满 意的血糖水平控制。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，当通过肺部给药时，其可得到令人满 意的血糖水平控制，同时起效相对缓慢，和/或具有或多或少的延长作用。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，其在肺部给药后具有令人满意的长效 作用。与相同剂量的没有蛋白酶稳定化突变的相似的酰化胰岛素相比，本专利技术优选化合物 的作用时间比比较物长至少10 %，优选长20 %，优选长25 %，优选长30 %，优选长35 %，优 选长40 %，优选长45 %，优选长50 %，优选长55 %，优选长60 %，优选长65 %，优选长70 %， 优选长80%，优选长90%，优选长100%，优选长超过100%。作用时间可通过抑制血糖的 时间，或通过测定相关药物动力学特性，例如tl/2或MRT(平均停留时间)来测定。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，其具有令人满意的肺部生物利用度。 与人胰岛素的生物利用度相比，或与相同剂量的没有蛋白酶稳定化突变的相似酰化胰岛素 相比，本专利技术优选化合物的生物利用度比比较物高至少10 %，优选高20 %，优选高25 %，优 选高30%，优选高35%，优选高40%，优选高45%，优选高50%，优选高55%，优选高60%，优选高65 %，优选高70 %，优选高80 %，优选高90 %，优选高100 %，优选高超过100 %。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，其具有提高的表观体内功效。本专利技术的另一方面涉及提供具有口服生物利用度的长效胰岛素。本专利技术的另一方面涉及提供胰岛素类似物，与人胰岛素的稳定性相比，其具有提 高的蛋白水解稳定性。与人胰岛素相比，本专利技术优选化合物的蛋白水解稳定性比比较物至 少2倍地更稳定，优选3倍地更稳定，优选4倍地更稳定，优选5倍地更稳定，优选6倍地更 稳定，优选7倍地更稳定，优选8倍地更稳定，优选9倍地更稳定，优选10倍地更稳定，优选 12倍地更稳定，优选14倍地更稳定，优选16倍地更稳定，优选18倍地更稳定，优选20倍地 更稳定，优选25倍地更稳定，优选超过25倍地更稳定。蛋白水解稳定性可通过将所述胰岛 素暴露于蛋白水解酶(的混合物)，例如，本文中所述肠道酶提取物来测定。 本专利技术的目的是克服本文档来自技高网...

【技术保护点】
酰化的、蛋白酶稳定化的胰岛素，其中，所述蛋白酶稳定化的胰岛素形式上由非蛋白酶稳定化的胰岛素（母体胰岛素）组成，其中至少一个疏水性氨基酸被亲水性氨基酸取代，且其中所述取代是在所述非蛋白酶稳定化的胰岛素（母体胰岛素）的一个或多个蛋白酶裂解位点内部或与其紧密相邻处，和其中这种蛋白酶稳定化的胰岛素任选还包含一个或多个其它突变，条件是所述稳定化的胰岛素仅有一个赖氨酸残基，且其中酰基部分与所述蛋白酶稳定化的胰岛素的赖氨酸残基或Ｎ－末端位置相连接。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P马德森，TB克尔德森，T霍格詹森，P雅各布森，TM塔格摩斯，T格伦多夫，JT科德拉，PW加里贝，JS彼得森，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]