药用组合物制造技术

本发明专利技术包括含有具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的药用组合物。按照本发明专利技术，可将具有抗溃疡活性的水不溶性苯并咪唑化合物增溶，并能提供稳定的药用组合物。本发明专利技术的固体药用组合物可被临时溶于灭菌蒸馏水或输液（例如生理盐水、葡萄糖输液等）中而很方便地用作注射液。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。本专利技术药用组合物可用作抗溃疡药物。某些苯并咪唑化合物由于具有抗胃酸分泌和保护胃粘膜的活性，因此作为溃疡的治疗剂和/或防止溃疡复发的预防药逐渐引起人们的注意。为提供上述化合物的静脉给药组合物，有人推荐了这样一个方法，即将omeprazole钠盐的灭菌水溶液过滤并冷冻干燥，再将所述冻干物在注射级的聚乙二醇400、磷酸二氢钠和灭菌水的过滤灭菌的混合物中临时重制(EP-A-124495)，但在该组合物中的活性物质的稳定性不完全令人满意。含有(a)可用作抗溃疡剂的2-苯并咪唑类化合物和(b)至少一种选自乙醇、丙二醇和聚乙二醇的溶剂的注射液是已知的(USP 5223515)，但烟酰胺与所述苯并咪唑化合物一同用于注射液中尚未见报道。本专利技术的主要目的是提供高度稳定的药用组合物。由以下说明，本专利技术的这个目的以及其它的目的和优点对本领域技术人员将是显而易见的。本专利技术者对上述问题研究数年，发现具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物易溶于酰胺例如烟酰胺或苯甲酰胺的水溶液中，而且在这样的溶液中十分稳定，并发现通过将所述化合物溶于这样的酰胺水溶液中并将该溶液冷冻干燥或喷雾干燥所获得的组合物不随时间生色而且贮藏期长并具有良好的水再制性。这些发现经进一步研究形成了本专利技术。本专利技术提供1)一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺，2)按照上述1)的组合物，其中的苯并咪唑化合物是下式代表的化合物或其盐 式中A环可以任选地被取代，R1，R3和R7相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1，3)按照上述2)的组合物，其中R1和R3相同或不同，为氢、烷基或烷氧基，R2是C1-4烷基，它可任选地被(1)卤素或(2)C1-4烷氧基取代，以及R7是氢原子，4)按照上述1)的组合物，其中所述的苯并咪唑化合物是2-甲基亚磺酰基]苯并咪唑，5)按照上述1)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是下式所代表的化合物 式中R4是氢、氨基、可任选地被取代的烷基、可任选地被取代的芳基或可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，6)按照上述5)的组合物，其中R4是可任选地被取代的含氮杂环基团，R5和R6相同或不同，是氢或烷基，7)按照上述5)的组合物，其中所述的水溶性酰胺是烟酰胺，8)按照上述1)的组合物，它还包括至少一种糖，9)按照上述8)的组合物，其中所述的糖是糖醇，10)按照上述1)的组合物，它是冻干物，11)按照上述1)的组合物，它是水溶液，12)按照上述11)的组合物，其中所述水溶液是注射液，以及13)按照上述10)的组合物，它通过将包含具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性酰胺的碱性水溶液冷冻干燥来制备。用在本专利技术中的具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物包括例如2-苯并咪唑衍生物及其盐。优选的化合物是式(I)所代表的化合物或其盐 式中A环可任选地被取代，R1、R3和R7相同或不同，是氢、烷基或烷氧基，R2是可任选地被取代的烃基，以及n是0或1。这些化合物在例如下列专利文献中有述USP4,045,563，USP4,255,431，USP4,359,465，USP4,472,409，USP4,508,905，JP-A-59181277，USP4,628,098，USF4,738,975，USP5,045,321，USP4,786,505，USP4,853,230，USP4,769,456，USP5,045,552，EP-A-295603，USP5312824，EP-A-166287和EP-A-519365等。关于上述式(I)，可在A环上任选地存在的取代基包括卤素、可被取代的烷基、可被取代的环烷基、可被取代的链烯基、可被取代的烷氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、羟基、羟基烷基、酰基、氨基甲酰氧基、硝基、酰氧基、芳基、芳氧基、烷硫基和烷基亚磺酰基等。现具体描述所述各取代基。所述卤素例如可以是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟和氯，最有利的是氟。所述可被取代的烷基的烷基基团包括1至10个碳原子的直链或支链烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)。优选的基团是C1-6直链或支链烷基。更优选的基团是C1-3直链或支链烷基。在这样的烷基基团上的取代基包括卤素，硝基，氰基，羟基，羧基，脒基，胍基，氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。所述可被取代的环烷基的环烷基基团包括C3-7环烷基基团。这样的环烷基基团具体是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。所述的环烷基基团各自可被例如下列基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、羧基、脒基、胍基、氨基甲酰基和可以被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。所述可被取代的链烯基的链烯基团优选包括C2-16直链或支链烯基团。因此所述链烯基团具体包括烯丙基、乙烯基、巴豆基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、2-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基和3-甲基-2-丁烯-1-基等。优选的基团是C2-6直链或支链烯基。更优选的基团是C2-4直链或支链烯基。所述的链烯基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、氰基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。所述的链烯基团包括有关该双键的异构体(E和Z-型)。所述可被取代的烷氧基团包括C1-10烷氧基团等。例如所述的烷氧基团具体包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。优选的是C1-6烷氧基团。更优选的是C1-3烷氧基团。所述的烷氧基团可以被例如下述基团取代卤素、硝基、脒基、胍基和可被烷基、酰基等一或二取代的氨基等。可作为取代基存在于所述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的囟素包括氯、溴、氟和碘。可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的烷基氨基的烷基部分优选包括C1-6直链或支链烷基等，因而具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基等，其中特别优选的是C1-4直链或支链烷基。可以取代上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团的酰氨基的酰基部分包括例如衍生自有机羧酸的酰基。优选的是C1-6链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。特别理想的是C1-4链烷酰基。在上述烷基基团、环烷基基团、链烯基团或烷氧基团上的取代基的数目可以在1至6范围内，优选1至3。所述取代的烷基基团具体包括三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、三氯甲基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基和2-二乙基磷酰基乙基等。优选的是二氟甲基、三氟甲基和羟甲基。更理想的是三氟甲基。所述取代的环烷基基团具体包括2-氨基环丙烷-1-基、4-羟基环戊烷-1-基和2，2-二氟环戊烷-1-基等。所述取代的链烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用组合物，它包括具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物和水溶性的酰胺。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：武智信之，永井昭博，滨口直，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]