具有下式结构的化合物及其可药用盐： ＊＊＊ 其中 Ｑ为 ＊＊＊ Ｑ为含有１、２或３个选自Ｎ、Ｏ或Ｓ的杂原子的、并且是未取代的或由Ｒ↑［８］取代的４－９元单环或二环环状系统； ＡＢ是共享相邻的碳和氮原子的稠合的环状系统，其中 Ａ为含有１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的５、６或７元饱和或不饱和环； Ｂ为含有１、２或３个选自Ｏ、Ｓ或Ｎ的杂原子的５、６或７元饱和或不饱和环； Ｒ↑［１］为Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｎ（Ｒ↑［８］）↓［２］，－Ｎ（Ｒ↑［８］）ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］，ＮＲ↑［８］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］，ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［７］，ＮＲ↑［８］Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］，Ｎ（Ｒ↑［８］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［７］）Ｒ↑［８］，Ｎ（Ｒ↑［８］）ＳＯ↓［２］Ｎ（Ｒ↑［８］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［７］，Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）↓［２］，或与Ｒ↑［６］形成的环状基团，其定义如下： Ｒ↑［２］为Ｈ，Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］支链烷基，Ｃ↓［１－４］烷基芳基，或芳基； Ｒ↑［５］为ＣＨ，－ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，一条键，或然后Ｒ↑［５］为邻近的Ｎ（Ｒ↑［４］），＊＊＊ Ｒ↑［６］为ＣＯＯＨ，ＣＨ↓［２］ＯＨ，Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［７］）↓［２］，ＣＯ↓［２］Ｒ↑［９］，四唑，酰基磺酰胺，或 ＊＊＊，或与Ｒ↑［１］形成的环状基团，其定义如下： 其中Ｒ↑［１］与Ｒ↑［６］形成的环状基团为 ＊＊＊ 其中Ｙ＝Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［７］为Ｈ、取代或未取代的支链或直链Ｃ↓［１－４］烷基、支链或直链低级链烯基、Ｃ↓［１－４］烷基芳基、取代的芳基、或含有１、２或３个Ｎ、Ｓ或Ｏ杂原子的５或６元杂芳基， 其中取代的烷基为羟基取代的或Ｃ↓［１－４］烷氧基取代的烷基，并且其中取代的芳基被一个、两个或三个下列基团取代：卤素、Ｃ↓［１－４］烷氧基、羟基、或Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［８］为Ｈ、支链或直链Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↑［９］为Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基或芳基； ｎ为０－７； ｎ′为０－３；和 ａ为＊＊＊或一条键。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术的背景本专利技术一般涉及调节细胞粘连，并涉及抑制纤维蛋白原和其他蛋白质与血小板的结合，以及涉及抑制血小板的聚集，具体地讲是向IIb/IIIa纤维蛋白原受体位点的血小板的聚集。纤维蛋白原是一种存在于血浆中的糖蛋白，它参与血小板聚集并参与纤维蛋白的形成。血小板是细胞样除核的片段，可在所有哺乳动物的血液中发现，它也参与血液的凝结。已知纤维蛋白原与IIb/IIIa受体位点的相互作用对于正常的血小板功能是必需的。当血管被损伤或被其他成因因子所损伤时，血小板就粘连到被破坏的内皮下(sub endothethial)表面。随后，该粘连的血小板释放生物活性成分并聚集起来。聚集是由激动剂例如凝血酶、肾上腺素或ADP与特定的血小板膜受体的结合引起的。激动剂的刺激导致潜在的纤维蛋白原受体在血小板表面的暴露，以及纤维蛋白原与糖蛋白IIb/IIIa受体复合物的结合。人们已尝试过使用天然产物和合成肽来测定粘连与血小板聚集的机理。例如，Rouslahti和Pierschbacher在Science，238，491-497(1987)中描述了存在于细胞外基质和血液中的粘连蛋白质，例如纤维结合素、vitronectin、osteopontin、胶原蛋白、thrombospondin、纤维蛋白原和von Willebrand因子。所述蛋白质含有三肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)作为其糖蛋白IIb/IIIa识别位点。这些含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸的三肽由至少一族结构上相关的受体整合素(integrin)中的一个成员识别，所述的整合素是具有两个跨膜亚单元的杂二聚体蛋白质。该作者阐明在各蛋白质中三肽序列的构型对于识别特异性来讲可能是关键的。Cheresh于Proc.Nat′l Acad.Sci，U.S.A.，84，6471-6475(1987)中描述了由人内皮细胞表达的Arg-Gly-Asp主导的粘连受体，它在结构上类似于在血小板上的IIb/IIIa复合物，但在抗原上和功能上不同。这种受体直接包含在与纤维蛋白原、von Willebrand因子和vitronectin粘连的内皮细胞中。Pierschbacher和Rouslahti于J.of Biol.Chem.，262，(36)，17294-17298(1987)中假设，Arg-Gly-Asp序列单独就是受体识别和结合的足够的信号，并因此使三肽序列的构型是可测量的。制得了各种合成肽，该作者断定，由向此序列的对映体取代或加成所影响的Arg-Gly-Asp的立体化学构型显著地影响了受体-配体的相互作用。该作者还说明，通过在非末端残基Pen与Cys之间形成一个二硫化物桥产生的十肽环化，使得该肽在抑制与纤维结合素的粘连方面的效果极其低。在Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.81，5985-5988(1984)中，相同的作者描述了纤维结合素的细胞识别位点的四肽变体，它保持着促进粘连的活性。具有一个四肽识别位点的肽类描述于美国专利4,589,881和4,614,517中。在纤维结合素的细胞结合区的许多大的多肽片段具有细胞粘连活性。例如参见美国专利4,517,686、4,661,111和美国专利4,578,079。Ruggeri等人，于Proc.Nat′l Acad.Sci.U.S.A.83，5708-5712(1986)中探索了一系列设计成长度为16个残基的合成肽，它含有抑制纤维蛋白原与血小板结合的、与RGD的天冬氨酸残基连着的RGD和缬氨酸。也可参见Koczewiak等人，Biochem.23，1767-1774(1984)；Ginsberg等人，J.Biol.Chem.，260(7)，3931-3936(1985)；和Haverstick等人，Blood 66(4)，946-952(1985)。其他抑制剂公开于欧洲专利申请号275,748和298,820中。许多低分子量多肽因子已知从蛇毒中分离得到。这些因子明显具有对gp IIb/IIIa复合物的高亲和力。例如，Huang等人，J.Biol Chem.，262，16157-16163(1987)；Huang等人，Biochemistry 28，661-666(1989)描述了毒液trigramin的主要结构，即含有RGD亚单元的72个氨基酸多肽。Echistatin是另一种毒液，它对gpIIb/IIIa复合物具有高亲和力。该多肽含有49个氨基酸，并具有RGD亚单元和各种二硫化物桥。Gan等人，J.Biol.Chem.，263，19827-19832(1988)。也可参见Dennis等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.USA，87，2471-2475(1989)。然而，这些蛇毒因子也具有对其他包括vitronectin和纤维结合素受体的粘连性蛋白质受体成员的高亲和力，因此对gpIIb/IIIa复合物不具选择性。尽管已知三肽序列Arg-Gly-Asp存在于可以加倍或抑制纤维结合素和vitronectin的促进细胞连接作用的某种多肽中，但是三肽Arg-Gly-Asp具有低活性。目前，对于偶合到该序列上的其他氨基酸是如何影响结合特异性的还没多少了解。转让给Merck&Co.，Inc.的美国专利5,023,233公开了小环六肽，它含有序列Arg-Gly-Asp，并且它是有用的血小板聚集抑制剂。美国专利5,037,808公开了使用吲哚基血小板聚集抑制剂，该抑制剂据信是通过拮抗纤维蛋白原和/或细胞外基质蛋白质和血小板gpIIa/IIIa受体之间的相互作用而起作用的。美国专利5,037,808公开了拟胍基肽化合物，它含有一种抑制血小板聚集的Asp残基。申请PCT/US90/02746描述了使用抗体-多肽轭合物，其中所述多肽含有Arg-Gly-Asp(RGD)序列。申请PCT/US91/00564公开了使用大环肽，它含有两侧为脯氨酸残基的RGD，并且为血小板聚集抑制剂。申请PCT/US90/03788公开了小环血小板聚集抑制剂，它是含有三肽序列Arg-Gly-Asp和环中一个硫醚键的合成的环状五肽。申请PCT/US90/05367(公开于1991年5月2日)还公开了使用肽和假肽，例如N-脒基-哌啶-3-羧基甘氨酰-L-天冬氨酰-L-缬氨酸，它可抑制哺乳动物血液中血小板聚集和血栓形成。欧洲专利申请号91103462公开了可包括内哌嗪基或哌啶基衍生物的线性化合物。转让给Merck&Co.，Inc.、并公开于1991年7月17日的欧洲专利申请号91300179.8公开了线性多肽纤维蛋白原受体拮抗剂。欧洲专利申请号90101404.3公开了化合物R1-A-(W)a-X-(CH2)b-(Y)c-B-Z-COOR，其中R1为胍基或脒基，且A和B选自特定的单取代的芳基或杂环基。尽管被认为可通过纤维蛋白原抑制与血小板结合来抑制血小板聚集的大量化合物或肽类似物是已知的，然而本专利技术提供了新的纤维蛋白原受体拮抗剂，所述抑制剂具有显著的结合活性，并且因此，基于本文所述原因是有用的。许多非常严重的疾病和失调包括可导致血管内血栓和栓子的血栓形成过多并发症。心肌梗塞、中风、静脉炎和许多其他严重病症需要新的、有本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：D·A·克莱蒙，J·J·巴尔德温，N·利弗敦，B·阿斯基，
申请(专利权)人：麦克公司，
类型：发明
国别省市：
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