新的吡啶并(3,2-b)(1,5)苯并硫代吖庚因的制备方法技术

本发明专利技术披露了新的吡啶并［３，２－ｂ］［１，５］苯并硫代吖庚因及其制备方法。这些化合物适宜用作具有心血管，抗气喘和抗支气管狭窄活性的钙通道拮抗剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是CN91103594.X的分案申请。原申请的专利技术名称为“新的吡啶并硫代吖庚因和吡啶并苯并硫代吖庚因”；原申请的申请日为1991年5月3日。本专利技术涉及新的吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因和新的吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因。这些化合物是钙离子吸入平滑肌肉组织的抑制剂，并可弛缓或防止钙机理调解的组织收缩。这些化合物是有效的抗高血压药和支气管扩张药。这些化合物适宜于治疗心血管疾病，如高血压、局部缺血、咽峡炎、充血心力衰竭、偏头痛、心肌梗塞和发作。这些化合物也适用于治疗其他疾病，如过敏、变态反应、气喘、痛经、食管痉挛、胃肠能动性疾病、青光眼、早熟分娩和尿道疾病。本专利技术还涉及制备这些化合物和其组合物的方法，使用方法和新的中间体。US4,285,955和US4,483,985(前一专利的分案专利)披露了具有钙通道拮抗活性的结构简单的二氢吡啶上的无环砜取代物。然而，这些化合物在化学性质上是不同于本专利技术的化合物。Pagani，G.P.A在J.Chem。Soc.，PerkinTrans.2，1392(1974)中公开了10—苯基—2H—噻喃醇〔3，2—b〕喹啉类化合物，然而这些化合物不是钙通道拮抗药。US4,532,248披露了一类二氢吡啶，其中包括环砜稠合在二氢吡啶环上，声称该类化合物具有强心活性。另一方面，与US4,523,248披露的相反，本专利技术的化合物是具含药理活性的潜在的钙拮抗药。本专利技术提了具有下述结构式的吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因和吡啶〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因和旋光对映体(对映体或非对映体)或其药学上可接受的有机或无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、富马酸、马来酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸等)的盐。 其中Y和Z可为CH2，或Y和Z一起形成一个稠合苯环；R1是氢、氨基、C1—C3直链或支链烷基、三氟甲基或烷氧基甲基；R2是C1—C3直链或支链烷基、苄基、3—哌啶基、N取代的3—哌啶基、N取代的2—吡咯烷基亚甲基或取代的烷基；其中所说N—取代的3—哌啶基和所说的N—取代的2—吡咯烷基亚甲基可为C1—C8直链或支链烷基或苄基，所说取代的烷基可被C1—C8烷氧基、C2—C3链烷酰氧基、苯基乙酰氧基、苯甲酰氧基、羟基、卤素、对—甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基、氨基、羰烷氧基或NR5R6所取代；R3可以是2—吡啶基、3—吡啶基、2—噻吩基、3—噻吩基、2，1，3—苯并噁二唑基、2，1，3—苯并噻二唑基或取代的苯基；其中所说的取代的苯基可以在其2—6位置上任一位上被氢、C1—C8直链或支链烷基、C1—C8烷氧基、氰基、C1—C4羰烷氧基、C1—C8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基C1—C8烷磺酰基、卤素、硝基或三氟甲基所取代；R4可以是氢、C1—C8直链或支链烷基、C3—C7环烷基、苯基、苄基、取代的苄基、甲酰基、乙酰基、特丁氧羰基、丙酰基、取代烷基或R7CH2C＝O；其中所说取代的苄基可以被卤素、三氟甲基C1—C8直链或支链烷基或C1—C8烷氧基取代；所说取代的烷基可以被氨基、C1—C4二烷基氨基、C1—C8烷氧基、羟基或卤素取代；R5和R6可以是相同或不同的，可以是氢、C1—C8直链或支链烷基、C3—C7环烷基、苯基、苄基、苯乙基或R5和R6一起形成从由哌啶子基、吡咯烷基、吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪代或哌啶的N4—取代的衍生物组成的一组基团中选出的杂环。其中所说的N—取代的杂环可被氢、C1—C8直链或支链烷基、苄基、二苯甲基、苯基或取代的苯基所取代；其中所说的取代的苯基可被氢、C1—C8烷氧基、卤素、C1—C8直链或支链烷基、硝基或三氟甲基所取代；R7可为氨基、C1—C4二烷基氨基、C1—C8烷氧基，羟基或卤素；n可以是1—4；本专利技术还提供了制备上述化合物的方法，这些方法将在下面详细介绍。本专利技术也提供了某些中间体和其制备方法。上述结构式的化合物抑制钙离子吸入平滑肌，因此具有弛缓或防止钙离子调解的平滑肌组织的收缩。这些化合物也适合于治疗心血管疾病(其中包括高血压、局部缺血、咽峡炎、充血心力衰竭、心肌梗塞和发作)。该化合物也适用于治疗其他疾病，例如过敏、变态反应、气喘、支气管痉挛、痛经、食管痉挛、胃肠能动性疾病、青光眼、早期分娩和尿道疾病。本专利技术主要涉及吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因和吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕苯并硫代吖庚因，这些化合物能抑制钙离子吸入平滑肌组织，具有此活性的化合物结构式如前所示。本专利技术的优选化合物是其中的具有下述定义的化合物和旋光对映体(对映或非对映体或其药学上所接受的盐)；R1是甲基；R2是乙基或取代(取代基为乙酰氧基、氨基或NR5R6，R5和R6的定义同前)的C1—C8烷基；R3是取代的苯基；R4是氢、C1—C8直链或支链烷基、苄基、甲酰基、R7CH2C＝O或叔丁氧基羰基；R7是氨基；和n为1。本专利技术特别优选的化合物是1. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢—7—甲基吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—苄基—N—甲基氨基)乙酯；2. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢吡啶〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—(N—苄基—N—甲基氨基)乙酯；3. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；4. 9—(2，3—二氯苯基)—1，1—二氧代—4—乙基—2，3，4，5，6，9—六氢—7—甲基—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；5. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；6. 4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢—9—(2，3，4，5，6—五氟苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；7. 1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢—7—甲基—9—(2，3，4，5，6—五氟苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；8. 1，1—二氧代—4—乙基—2，3，4，5，6，9—六氢—7—甲基—9—(3—硝基苯基)—吡啶并〔2，3—f〕〔 1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸乙酯；9. 4—(2，3—二氯苯基)—5，5—二氧代—10—甲酰基—2—甲基—1，4，10，11—四氢吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯；10. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕—硫代吖庚因—8—甲酸2—乙酰氧基乙酯；11. 9—(2，3—二氯苯基)—4，7—二甲基—1，1—二氧代—2，3，4，5，6，9—六氢吡啶并〔2，3—f〕〔1，4〕硫代吖庚因—8—甲酸2—新戊酰氧基乙酯；12. 4—(2，3—二氯苯基)—2，10—二甲基—5，5—二氧代—1，4，10，11—四氢吡啶并〔3，2—b〕〔1，5〕—苯并硫代吖庚因—3—甲酸乙酯；13. 4—(2，3—二氯苯基)—2，1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示的化合物及其旋光对映体或其医学上可接受的盐的合成方法，该式为：＊＊＊其中：Ｙ和Ｚ一起形成苯环；Ｒ↓［１］是氢或低级烷基；Ｒ↓［２］是未取代的或由羟基、Ｃ↓［１－８］烷酰氧基、环丙基、苯基、苯甲酰氧基、苄甲基或Ｎ－ 苄基－Ｎ－甲基取代的低级烷基；Ｒ↓［３］是氢、由卤素、硝基、ＣＦ↓［３］或＊二唑基取代的苯基；Ｒ↓［４］是氢、Ｃ↓［１－８］直链或支链烷基、低级烷酰基、ＮＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＯ、叔丁氧基羰基、卤素取代的苯基，或苄基；ｎ为１； 该方法包括：ａ．将其中的Ｒ↓［４］的定义同上的苯并硫代吖庚因酮（３）与ＮａＢＨ↓［４］、间氯代过氧苯甲酸和琼斯试剂反应，得到１，１－二氧代苯并硫代吖庚因酮（４）＊＊＊（４）中的Ｒ↓［４］的定义同上；ｂ．将所说的１，１－二 氧代－苯并硫代吖庚因酮与Ｒ↓［３］取代的醛和其中的Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］的定义同上的取代的３－氨基丙烯酸酯衍生物（５）反应，生成其中的Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］的定义同上的二氢吡啶（６）：＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DJ武斯特罗，JH多德，CF施文德，
申请(专利权)人：邻位药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]