稳定化的药物组合物及其制备方法技术

一种稳定的药物组合物，该组合物包括选自核酸、类脂或碳水化合物中的一种或多种大分子，和／或一种或多种大分子复合物，其特征在于该组合物含有一种或多种药物可接受的载体，这些载体中的至少一种含有重水（Ｄ↓［２］Ｈ）。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及的是。更具体地说，本专利技术涉及的是由大分子或大分子复合物组成的或者是含有大分子或大分子复合物的稳定的预防剂、治疗剂或诊断试剂。生物大分子对社会和商业的重要性日益增加。大多数治疗剂是在胞间或胞内的含水介质中或粘膜表面上起作用的。某些治疗剂是在构成膜或类脂相的疏水介质中或疏水性氨基酸的环境中起作用的。近年来，生物技术已经明显地影响到保健品工业。用于制备和提纯大分子材料的新方法能够以工业规模生产出具有以往不曾实现的特性的天然产品或基因工程产品(病毒、DNA、RNA、核酶、抗致敏剂等……)。较早的含有较低分子量(阿司匹林、扑热息痛、儿茶酚胺、青霉素)的治疗组合物它们的特征在于在一定程度上能够方便地配制成片剂、乳浊液、悬浮液或溶液。某些大分子，如核酸及其与蛋白质(和它们的辅因子)的复合物、碳水化合物复合物、类脂及其复合物作为疫苗或治疗剂或诊断试剂正在变得越来越重要。在含水介质中，上述所有的大分子或大分子复合物均有降解的趋势，这种降解趋势限制了它们作为治疗剂、免疫剂或诊断试剂的应用。对于许多制剂来说，降解并不是一个重要问题(例如按照制造商的说明，可以避免因使用过期疫苗而产生的问题)。然而，既使在最好的情况下，对治疗剂来说延长50％-100％数量级的贮存期(20℃)也是不易的(例如，脊髓灰质炎疫苗)。对于其它制剂来说，以冻干粉的形式贮存是令人满意的，其降解仅仅在加入到含水介质中的那一刻才开始发生。然而对于许多制剂来说，以干燥形式贮存的问题尚不能得到解决。而某些制剂其干燥形式是稳定的，但在含水介质中的降解速度却很快，以致于甚至在将其加入到含水介质中到使用这么短的时间内稳定性都成问题。有几个因素可以引起降解发生制造方法，降解酶(蛋白水解酶、核酸酶、脂酶、糖解酶)，氧化剂或还原剂(如氧、有机或无机化学物质)，微生物污染。对于生物大分子来说弱化学键是重要的。由于生物大分子的特征是具有许多弱化学键，因此热变性是不可避免的，例如即使保持在低温(冷藏或冷冻)下也不能制止发生热变性。有时提高一点温度可以使生物制剂的活性发生明显变化。这些变化意味着分子组织的破坏，所说的破坏是由与特异性蛋白质或核酸变性无关联的协同作用决定的。为了消除不稳定现象，可以利用佐剂，如MgCl2(用于脊髓灰质炎疫苗)，聚乙二醇等；然而这些佐剂的不便之处在于它们并非总是(取决于浓度)生理适宜的。就室温而言，具有能够改变大分子或大分子复合物结构的有用能谱(参见Watson，James等人，Molecular Biology Ofthe Gene，P126-162，4Th Edition(1987) PublighersBenjamin Cummings，ISBN 0-8053-9612-8)。在最坏的情况下，这些改变会涉及到共价化学键的断裂或形成。较小的能量即足以形成或使二级化学键断裂(氢键，疏水性作用，范德华氏作用)，所说的二级化学键在生物加工及生物大分子的活性方面起着重要的作用。这类键的重要性在0-45℃，即在相应于高等生物体生命过程中的温度范围是最为显著的，下面将对此进行讨论。上述所说的弱作用均是由物理结构的互补性所产生的。例如，激素与其结合位点是通过若干弱作用结合在一起的，结构的互补性增加了作用类型即范德华氏结合、疏水性结合或氢键结合作用的数目，因而避免了外界能量的破坏作用。水本身在稳定含水介质中的大分子的作用方面扮演着重要的角色。水分子之间的氢键形成一种结构，该结构可以通过X-射线衍射技术或中子技术得到证明。在大分子周围的水分子形成一种有几个水分子高的外壳。这种外壳靠水分子之间和水分子与大分子之间的氢键得到加固，它象笼网一样起着保护内容物完整性的作用。水的电子结构允许水网络上的元素和含水介质中的大分子上的有利位点之间的质子(氢原子核)进行自由交换。在大分子中，水分子往往作为一种结构组分在蛋白质残基，核酸基质、碳水化合物或类脂的极性组分之间架起刚性桥。晶体学研究清楚地表明，在数个大分子晶体中包含有水分子。在结构物如细小核糖核酸病毒中这些分子桥的累积和协同作用对温度的升高是非常敏感的。1932年，Urey发现了重水(即氧化氘，D2O或2H2O)。这一发现骤然引起了人们的兴趣，尤为关注的是其对生命化学可能产生的影响。在1932-1939年期间，有200多篇出版物阐明了重水对于活生物体的作用及其生理学或生物化学特性。在所有情况下，均用D2O取代(5％-100％)含水介质中的H2O，但得出的结果是不能把重水视认稳定剂。在1970-1980年期间，重水成为生物物理研究领域，如NMR(核磁共振)或单色中子扩散中的重要工具。对于NMR，氘核不具有核自旋的特性。在H2O介质中，在磁场内，由于水中的氢造成巨大的背景噪音，因此不能检测到激发态核所发射的无线电频率的信号。在D2O介质中，水不会对背景起作用，质子磁共振技术变得更为有力，特别是对于含有质子(1H)的，且溶于D2O的分子。H核和D核的性质是完全不同的。对于中子束而言，氘是相对透明的，而普通水是相对不透明的。各种技术允许不同的大分子所形成的结构有差异，中子结晶学已成为一种行之有效的工具。如此说来，尽管已知重水增加了0.24千卡/摩尔的氢键强度，但并不可能预知重水对于溶解于水中的分子的稳定性的影响，因为此时其它现象，如笼网效应就很难理解。此时病毒内的水/DNA/蛋白质的协同作用仍然存在着，这是很难解释的。通过晶体学研究(中子或X-射线)可以提供最终的证明。本专利技术的一个目的是提供生理相容的稳定的药物组合物。本专利技术的另一目的是提供一定的稳定化药物组合物，在该组合物中，药物试剂的剂量比未稳定化的相同治疗组合物中的剂量要低。本专利技术的另一方面是提供一种简单的用于制备一定的稳定化药物组合物，特别是治疗组合物、免疫组合物或诊断组合物的方法。上述不同的方面是通过本专利技术的组合物来实现的。本专利技术提供了稳定的药物组合物，该组合物包括选自核酸、类脂或碳水化合物中的一种或多种大分子和/或一种或多种大分子复合物，其特征在于该组合物含有一种或多种药物可接受的载体，这些载体中的至少一种含有重水(D2H)。现已发现，用氘核取代作为分子或大分子复合物溶剂的水分子中的一部分氢核或全部氢核能够使药物组合物稳定化，其中所说的分子或大分子复合物是组成所说药物组合物的活性物质。事实上，氢中含有0，0156％的氘。可以将水蒸馏或电解来进行提纯得到纯的重水，然后再电解重水获得纯的氘。本专利技术涉及D2H或D2H与H2O的混合物作为稳定大分子的试剂的应用，所说的大分子选自核酸、类脂、碳水化合物或水相(溶液、悬浮液或乳浊液)中的大分子复合物。在本专利技术中，氧化氘即重水的性质是特别令人感兴趣的。核子H或D在水分子之间和溶解、悬浮或乳化的生物大分子的许多位点之间进行自由的交换。D和H在活泼的氢位点之间，例如重力水中的全部氢，或生物大分子中的很多氢是可以自由地进行交换的。其它的氢有时隐藏在疏水性介质中，它们不可以交换的，但过一段时间之后，它们也是可以交换的。关于H2O、D2H或这两者的混合物，溶液的物理性质证明它们具有呈线性变化的物理特性(如密度、或沸点，或能量/摩尔氢键)。本专利技术所述的大分子或大分子复合物其分子质量至少为1500Da，优选大于5000本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·辛普森，拉迪·克莱尼克，
申请(专利权)人：卡尔·辛普森，巴士德尔研究所，
类型：发明
国别省市：