含生化活性基团的铼二肟和锝-99M二肟配合物的硼酸加合物的制备方法技术

锝－９９ｍ与放射活性的铼二肟配合物的硼酸加合物，其中的每一个包括生化活性基团，这些加合物作为诊断和治疗剂是有效的。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】放射性标记生化活性基团在诊断图象领域显得越来越重要。基本上说来，生化活性基团是一种代谢底物或抑制剂，要么是一种对特殊受体有亲合力的分子。有关各种生化活性基团某些性质(例如与受体结合或新陈代谢)的知识显示(至少在理论上)，这些基团的放射性标记模式可用于显像特定器官的功能和/或状况，而不仅仅表现出血液流向该器官而已。一种有效的配合物其放射性核素与生化活性基团相互稳定结合，并且，其配合物表现行为(或者说所起作用)本质上如游离生物活性基团一样。制备具此类性质的有效配合物的许多尝试已有报导，例如Fowler等人(Int.J.Appl.Radiat.Isot.1986，27，P.663—8“2—脱氧—2〔18F〕氟—D—葡萄糖的新陈代谢研究目前状况”)研究过用18F标记新陈代谢底物脱氧葡萄糖、用于脑诊断显像。Winchell等人也尝试过脑和肺显像(J.Nucl.Med.，1980，21，P.940—6，“I—123—标记胺用于脑研究的进展I—123碘代苯基烷基胺在鼠脑中的定位”和J.Nucl.Med.，1980，21，P.947—52，“N—异丙基—〔123I〕P—碘代苯异丙胺单一通道脑摄取排出；与脑触突体结合；以及在狗和猴脑中的定位”)，他们报道过苯异丙胺类化合物(已知与特定受体相互作用)的120I放射性标记。称之为“Spectamine”的放射性碘化苯异丙胺目前已投放市场用于脑显像。游离脂肪酸是通常充满心肌层的重要底物，因此将它作为研究游离脂肪酸的β—氧化代谢途径可能是有用的。因此，Van derWall等人(Eur.J.Nucl.Med.，1986，12，P.S11—S15，“放射性标记游离脂肪酸的心肌显像应用及局限性”)研究过用发射正电子的同位素，如11C、13N和15O标记的，以及用γ—放射同位素123I标记的游离脂肪酸。另外、Jones等人(J.Nucl.Med.，1988，29(5)，P.935，“新型〔Tc99m〕—二氨基二硫醇—脂肪酸〔TcN2S2FA〕配合物的合成及其作为心肌显像剂的评价”)已报道过使用带锝—99m(99mTc)的脂肪酸显像正常心肌层的尝试。乳癌中特异雌激素受体的发现导自对各种类固醇，例如雌激素类及其衍生物如雌二醇等放射性标记的研究。人们相信，放射性标记雌激素能显示受体水平，并有助于确定乳癌类型及治疗水平。为此，Jagoda等人(J.Nucl.Med.，1984，25，P.472—7，“〔125I〕—17—碘代乙烯基11—甲氧基雌二醇高亲合性雌激素受体放射药物学的体外体内性质”)研究了用于此类诊断的125I标记甲氧雌二醇。Gibson等人(Biochem Pharm.，Vol.32，No.12，P.1851—56，1983，“蝇蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂对脑和心脏受体亲和力之区别”和J.Nucl.Med.，Vol.25，No.2，P.214—222，1984年2月，“I—125 4—IQNB和H—3QNB在体内及体外的特征”)研究了在心脏和脑组织中用125I和3H放射性标记的蝇蕈碱受体底物，例如二苯乙醇酸3—喹宁环酯(QNB)及其衍生物。正如Martin等人(“缺氧细胞标记物〔3H〕氟—米索硝唑的增强结合”J.Nucl.Med.，Vol 30，No.2，194—201(1989))及Hoffman等人(“大脑局部缺血症中缺氧示踪物〔H—3〕米索硝唑的结合”，Stroke，1987，18，168)，所报道的，缺氧症介导的硝基—杂环基团(如硝基咪唑类及其衍生物)已知保留于缺氧(即氧气不足)机体组织中。脑心脏中的缺氧组织，一般因动脉阻塞或者因需血增加而供血不足引起的局部缺血而产生。另外， Koh等人(J.Nucl.Med.，1989，30，P.789，“使用〔F—18〕氟米索硝唑对肿瘤缺氧症的显像”)尝试了用18F放射性标记的硝基咪唑作肿瘤的诊断显象。上面提到的以各种放射性标记生化活性基团作诊断显象的尝试远未提供理想的结果。例如，正电子放射同位素由迥旋加速器产生，需要不能广泛采用的精良设备使之显象。同样123I的半衰期为13小时，生产成本很高。再者，99mTc与脂肪酸配合物并未表现出心肌摄入的游离脂肪酸特征。最后，氚标记硝基咪唑系β—放射核素，仅能用于自动射线照相研究，而不适宜诊断显像。保持了其生化活性和这些基团的亲和性并且用适当的，易于使用的放射性核素标记的生化活性基团放射标记配合物，于此
中极为有用。根据本专利技术，铼二肟和锝—99m二肟配合物的硼酸加合物均与生化活性基团结合，并且在例如用锝—99m作为诊断显像剂时，用铼放射性核素作为放射治疗剂时是有用的。这些新的配合物由下式代表IMX(Y3)Z其中M是锝—99m或铼。除非特别指明，“铼”包括186Re和188Re放射性核素及其混合物，也可包括185Re和187Re之总合。在式I及整个说明书中该符号定义如下X是阴离子；Y是具有下式结构的连二肟或其可药用的盐， 而R1和R2各自分别是氢、卤素、烷基、芳基、氨基或含氮或氧的5—，6—元杂环，要么R1和R2结合起来形成—(CR8R9)n—，其中n是3、4、5或6，而R8、R9各自独立地为氢或烷基；Z是有下式结构的硼衍生物，IIIB—(A1)p—R3其中R8是(或者含有)一个生化活性基团，并且当P＝0时(A1)p不存在，P≥1则(A1)p表示间隔基团。如上所示，当由于生化活性基紧贴配合物的其余部份，而使其作用可能抑制时，则它(该生化活性基团)可通过间隔或者连结基团(A1)p与配合物结合。该间隔基团可以是任何化学组成部份，它的作用只是从物理意义上拉开(或者说隔离)R3上的生化活性基团与式I配合物的其余部份之间的距离。例如，在间隔基团中，若P为1时的A1，或者P＞1时形成直链或支链的各种A1单元各自独立地选自如下基团—CH2—、—CHR4—、—CR4R5—、—CH＝CH—、—CH＝CR4—、—CR4＝CR5—、—C≡C—环烷基、环烯基、芳基、杂环基、氧、氧、 —NH—、—HC＝N—、—CR4＝N—、—NR4—、—CS—；其中R4和R5各自独立地选自烷基、链烯基、烷氧基、芳基、5—或6—元氮或氧杂环、卤素、羟基或羟烷基。 在本
中使用的对各种间隔基团的考虑是已知的，视所需配合物的设计要求，采用适当的P值。优选P≤100，最好P≤20。下面定义用于描述本专利技术的配合物的各种术语。这些定义适用于整个说明书采用的术语(除非特殊情况下另有限制)，这些术语既可单独使用，也可作为一个较大基团的一部份。“烷基”、“链烯基”和“烷氧基”既指直链也指支链基团，其碳原子数优选1—10。“芳基”代表苯基或取代苯基，优选的是苯基和以1、2、3烷基、卤代烷基、氨基烷基、烷基氨烷基、二烷基氨烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤素、氨基、羟基或甲酰基取代的苯基。“卤化物”“卤代”和“卤素”意指氟、氯、溴、碘。短语“含氮5—或6—元杂环”指至少含一个氮的所有5—和6—元杂环。典型的脂族基团为结构如下式的化合物的脱氢衍生物 其中m是0或1，而A是—O—、—N—R6、—S—或—CH—R6其中R6是氢、烷基、芳基或芳烷基。这些基团包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4—烷基—哌嗪基、4—烷基—哌啶基和3—烷基—吡咯烷基。也本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种适合以↑［９９ｍ］Ｔｃ或铼放射性核素标记的药盒，该药盒包括：（ｉ）一种阴离子源；（ｉｉ）能够就地反应形成硼残基的硼化合物或其可药用盐，所述化合物具有下式：＊＊＊其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［７］′各自分别为Ｈ、烷基、芳基，或Ｒ↓ ［７］和Ｒ↓［７］′结合在一起形成亚烷基－（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［９］）↓［２－６］－，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自分别为Ｈ或烷基；Ｒ↓［３］是一个生化活性基团，选自缺氧症介导的硝基杂环类；苯异丙胺类；类固醇类，如雌激素或雌二醇；糖类；脂肪酸类，但不包括Ｃ↓［２－１９］羧烷基和羧烯基；巴比妥酸盐类；磺酰胺类；单胺氧化酶底物和抑制剂，但不包括Ｒ↓［４］Ｒ↓［５］Ｎ－烷基，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自分别是Ｈ或烷基，或Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］和Ｎ形成５元或６元杂环；抗高血压剂；蝇蕈碱受体底物；多巴胺受体底物；Ａ↓［１］是化学键或间隔基团；（ｉｉｉ）一种式ＨＯ－Ｎ＝Ｃ（Ｒ↓［１］）－（Ｒ↓［２］）Ｃ＝Ｎ－ＯＨ的二肟化合物或其可药用盐，其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自分别是氢、卤素、烷基、芳基、氨基或者５元或６元含氮或氧的 杂环，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］相结合形成－（ＣＲ↓［８］Ｒ↓［９］′）↓［ｎ］－，其中ｎ是３、４、５或６，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自分别是氢或烷基；（ｉｖ）任选的一种还原剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AD纳恩，KE林德，S尤里松，WC埃克尔曼，
申请(专利权)人：布拉科国际有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]