新型N-吡啶基甲酰胺和衍生物,其制备方法及其药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 通式（Ⅰ）的化合物，其中ｍ为０或１，而Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和环＊＊＊ 定义见说明书。 医药产品。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型N—吡啶基甲酰胺及其衍生物、涉及其制备方法和含有该化合物的药物组合物。人们已经对N—吡啶基甲酰胺的结构做过描述。专利申请WO9304580描述了作为杀虫剂的N—(4—吡啶基)芳基乙酰胺。本专利技术人现已发现新型N—吡啶基甲酰胺衍生物是具有高度消炎和(或)利尿特性的无毒性衍生物。全身性施用后，本专利技术衍生物的消炎活性显示出特别有利的特征，如局部施用后，除了显示出消炎剂的一般特点外，本专利技术的化合物对皮肤病(例如牛皮癣等)特具疗效。另外，本专利技术中某些产物的利尿成分也使其在某些肾炎病症中特具效果。更具体地说，本专利技术涉及式(1)的衍生物其中m等于0或1，符号 当m等于0时代表吡啶环，而当m等于1时代表吡啶N—氧化物，吡啶体系 与基团— 相连，基团 在吡啶的2位上或3倍上，R1和R2可以相同也可以不同，分别选自氢氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素。R3和R4可以相同也可以不同，分别选自氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素。R代表氢原子或烷基基团。A代表一单键；这时Het代表选自下列化合物的基团吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、4—氧代苯并吡喃、取代4—氧代(4H)苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基基团所取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并二氢吡喃、3—羧基—5—烷基异噁唑、3—烷氧基羰基—5—烷基异恶唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，或者，A代表未取代或被一个或多个烷基基团取代的亚烷基基团，或者代表未取代或被一个或多个烷基基团取代的亚烯基；这时Het代表选自下列化合物的基团噻吩、取代噻吩、吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、4—氧代苯并吡喃、取代4—氧代苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基基团取代的苯并二氢吡喃，3—羧基—5—烷基异噁唑、3—烷氧基羰基—5—烷基异噁唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基。X代表氧原子、硫原子、亚氨基基团或被选自烷基、烷氧基、羟基、氨基、芳烷氧基和芳氧基的基团所取代的亚氨基基团，式I衍生物的对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐，除了其它地方提及的，可以理解为。—与噻吩、吡嗪、苯并噻吩、4—氧化苯并吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、吡啶、苯二酰亚氨基体系相关的术语“取代”意味着，这些体系被选自烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、卤素、硫羟基和烷硫基的一个或多个基团所取代，—术语“烷基”、“烷氧基”、“亚烷基”是指含有1—6个碳原子的线性或分支的基团，—术语“芳基”是指苯基或萘基，—术语“亚烯基”是指含有2—6个碳原子的线性或分支的不饱和链。在可加入到式(I)的化合物中而生成盐的药物上可接受的酸中，可有下列几种盐酸、硫酸、酒石酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸和樟脑酸，没有任何限制因素。在为使本专利技术的化合物成盐而使用的药物上可接受的碱中，可提及的例子有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺或二乙醇胺、精氨酸和赖氨酸。本专利技术特别涉及式(1)的化合物，其中—符号 代表2—吡啶基团，—符号 代表3—吡啶基团，—取代基R1、R2、R3和R4中的两个代表甲基，—R代表氢，—X代表硫，—X代表亚氨基基团，—X代表被羟基基团、甲氧基基团、甲基基团或氨基基团取代的亚氨基基团，—A代表亚甲基，—Het代表噻吩或取代噻吩基团，—Het代表吡嗪或取代吡嗪基团，—Het代表苯并噻吩或取代苯并噻吩基团，—Het代表4—氧代苯并吡喃或取代4—氧代苯并吡喃基团，—Het代表吡咯或取代吡咯基团，—Het代表吡咯烷或取代吡咯烷基团，—Het代表吡啶或取代吡啶基团，—Het代表苯二酰亚氨基或取代苯二酰亚氨基基团—Het代表3—羧基—5—甲基异恶唑基团，—Het代表3—乙氧羰基—5—甲基异恶唑基团。本专利技术的特殊情况涉及，例如●具有式(1A)的化合物 其中m代表0或1，而且—Het代表噻吩基团，A代表亚甲基，—或者Het代表吡嗪基团或被烷基基团取代的吡嗪基团，而A为单键X代表氧原子、硫原子、亚氨基或被羟基、甲氧基、甲基、氨基或苄氧基取代的亚氨基，及其对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)—2—噻吩基乙酰胺、其N—氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)—3—噻吩基乙酰胺、其N—氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)—2—吡嗪脲基肟，其结构式为 其N—氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)—0—甲基(2—吡嗪基)脲基肟，其结构式为 其N—氧化物及其药物上可接受的酸的加成盐，●化合物为N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)(5—甲基—2—吡嗪基)硫代甲酰胺，其N—氧化物及其药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)(2—吡嗪基)甲脒、其N—氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐，●化合物N—(4，6—二甲基—2—吡啶基)—N’—甲基—2—吡嗪甲脒，其结构式为 其N—氧化物及其与药物上可接受的酸的加成盐。本专利技术的主题还在于式(1)化合物的制备方法，其中式(1)的化合物 (其中R1、R2、R3、R4和环 具有与式(I)中的取代基相同的定义)被用作缩原料，●该衍生物与式(2)的衍生物缩合Het—A—COOH (2)其中Het和A定义同式(1)，得到式(1/a)的衍生物 其中Het、R、R1、R2、R3、R4和环 定义同上，用硫代剂处理式(1/a)的衍生物，得到式(1/b)的衍生物 其中Het、A、R、R1、R2、R3、R4和环 定义同上，式(1/b)的衍生物与式(3)的衍生物缩合NH2—Z (3)其中Z代表氢原子或羟基、烷基、烷氧基、氨基、芳烷氧基或芳氧基，得到式(1/c)的衍生物 其中Het、A、R、R1、R2、R3、R4、Z和环 定义同上，●或者该衍生物与式(4)的化合物反应 其中r为烷基，以得到式(5)的化合物 其中r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，该化合物与式Het—H反应，以得到式(1/d)的化合物， 其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上，如果需要的话，可通过例如氢硼化钠的作用来还原式(1/d)的化合物，得到式(1/e)的化合物 其中Het、r、R、R1、R2、R3和R4定义同上。或者，该复合物(当Het代表吡咯烷基时)可与式(6)的氯肟基乙酸烷基酯反应 其中r1为烷基，得到式(1/f)的化合物 其中，r、r1、R、R1、R2、R3和R4定义同上，如果需要的话，式(1/f)的化合物可与氢氧化锂反应，以得到式(1/g)的化合物 其中，r、R、R1、R2、R3和R4定义如上，如果需要的话，可通过过氧从氢水溶液的作用将式(1/a)、(1/b)、(1/c)、(1/d)、(1/e)、(1/f)和(1/g)的衍生物转化为吡啶N—氧化物，可将构成式(I)衍生物组的式为(1/a)、(1/b)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）其中ｍ为０或１，符号＊＊＊当ｍ为０时代表吡啶环；而当ｍ为１时，代表吡啶Ｎ－氧化物，吡啶体系＊＊＊与基团＊＊＊相连，，＊＊＊连接在吡啶的２位或３位上；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可以不同地可以 相同，分别选自氢、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］可以不同也可以相同，分别选自氨基、烷氨基、二烷氨基、烷基、羟基、烷氧基、硝基和卤素，Ｒ代表氢原子或烷基基团，Ａ代表一单键，这时Ｈｅｔ 代表选自下列化合物的基团：吡嗪，取代吡嗪，苯并噻吩、取代苯并噻吩、４－氧代［４Ｈ］苯并吡喃、取代４－氧代［４Ｈ］苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代吡咯烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一个或多个烷基取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一个或多个烷基取代的苯并二氢吡喃，３－羧基－５－烷基异＊唑 、３－烷氧基羰基－５－烷基异＊唑 、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，或者，Ａ代表未取代或被一或多个烷基取代的亚烷基。或者代表未取代或被一或多个烷基取代 的亚烯基；这时，Ｈｅｔ代表选自下列化合物的基团：噻吩、取代噻吩、吡嗪、取代吡嗪、苯并噻吩、取代苯并噻吩、４－氧代［４Ｈ］苯并吡喃、取代４－氧代［４Ｈ］苯并吡喃、吡咯、取代吡咯、吡咯啉、取代吡咯啉、吡咯烷、取代烷、哌啶、取代哌啶、吡啶、取代吡啶、苯并吡喃、被一或多个烷基取代的苯并吡喃、苯并二氢吡喃、被一或多个烷基取代的苯并二氢吡喃、３－羧基－５－烷基异＊唑、３－烷氧羰基－５－烷基异＊唑、苯二酰亚氨基和取代苯二酰亚氨基，Ｘ代表氧原子、硫原子、亚氨基或被选自烷基、烷氧基、羟基、 氨基、芳烷氧基和芳氧基的基团所取代的亚氨基，式Ⅰ化合物的对映体和非对映体及其与药物上可接受的酸或碱的加成盐，除了其它地方提及的，可以理解为：－与噻吩、吡嗪、苯并噻吩、４－氧代［４Ｈ］苯并吡喃、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、哌啶、吡啶、苯二酰 亚氨基体系相关的术语“取代”意味着，这些体系被选自烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、卤素、意味着，这些体系被选自烷基、烷氧基、三氟甲基、羟基、卤素、硫羟基和烷硫基的一或多个基团所取代，－术语“烷基”、“烷氧基”、“亚烷基”是指含有１－６个碳 原子的线性或分支的基团，－术语“芳基”是指苯基或萘基、－术语“亚烯基”是指含２－６个碳原子的线性或分子支的不饱和链。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM罗伯特，O里迪，S罗伯特皮萨德，J库拉特，G李巴特，DH凯那德，P里那德，G亚当，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]