杂环化合物及其制备和应用制造技术

一种通式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｘ是氧或硫： Ｒ是氢、氨基、卤素、－ＣＨＯ、－ＮＯ↓［２］、ＯＲ↑［４］、－ＳＲ↑［４］、－ＳＯＲ↑［４］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［４］、Ｃ↓［３－７］－环烷基、Ｃ↓［４－８］（环烷基烷基）、－Ｚ－Ｃ↓［３－７］－环烷基和－Ｚ－Ｃ↓［４－８］－（环烷基烷基），其中Ｒ↑［４］是直链或支链Ｃ↓［１－１５］烷基、直链或支链Ｃ↓［２－１５］链烯基、直链或支链的Ｃ↓［２－１５］炔基，它们均可任选地被一个或多个卤素、－ＣＦ↓［３］、－ＣＮ、－ＯＨ、苯基或苯氧基取代，其中苯基或苯氧基可以任选地被卤素、－ＣＦ↓［３］－ＣＮ、－Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］或－ＣＳＮＨ↓［２］取代；或者Ｒ是苯基或苄氧羰基，它们均可任选地被卤素、－ＣＮ、Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［１－４］－烷氧基、－ＯＣＦ↓［３］、－ＣＯＮＨ↓［２］或－ＣＳＮＨ↓［２］取代；或者Ｒ是－ＯＲ↑［５］Ｙ、－ＳＲ↑［５］Ｙ、－ＯＲ↑［５］ＺＹ、－ＳＲ↑［５］ＺＹ、－Ｏ－Ｒ↑［４］－Ｚ－Ｒ↑［５］或－Ｓ－Ｒ↑［４］－Ｚ－Ｒ↑［５］，其中Ｚ是氧或硫，Ｒ↑［５］是直链或支链Ｃ↓［１－１５］烷基、直链或支链的Ｃ↓［２－１５］链烯基、直链或支链Ｃ↓［２－１５］炔基，Ｙ是一个含１到４个Ｎ、Ｏ或Ｓ原子或其组合的５或６元杂环基，该杂环基在碳或氮原子上可任选地被直链或支链的Ｃ↓［１－６］烷基、苯基或苄基取代，或者该杂环基可任选地与一个苯基稠合； Ｇ是选自以下氮杂双环基之一 ＊＊＊或＊＊＊ 其中噻二唑或＊二唑环可以连接在氮杂双环的任何碳原子上；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］可以处于任何位置，包括噻二只或＊二唑环的连接，并且各自独立地为氢、直链或支链Ｃ↓［１－５］烷基、直链或支链Ｃ↓［２－５］链烯基、直链或支链Ｃ↓［２－５］炔基、直链或支链Ｃ↓［１－１０］烷氧基、被－ＯＨ基取代的直链或支链Ｃ↓［１－５］烷基、－ＯＨ、卤素、－ＮＨ↓［２］或羧基；Ｒ↑［３］是Ｈ、直链或支链的Ｃ↓［１－５］烷基、直链或支链的Ｃ↓［２－５］链烯基或者直链或支链Ｃ↓［２－５］炔基；ｎ是０、１或２；ｍ为０、１或２；ｐ是０、１或２；ｑ是１或２；＊是单键或双键。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有治疗活性的氮杂双环化合物、它们的制备方法和含这种化合物的药物组合物。这种新化合物可作为哺乳动物前脑及海马的识别功能激励剂使用，尤其是治疗阿耳茨海默氏病。由于西方世界的健康状况普遍改善，与早老有关的疾病现在比过去常见得多，而且很可能将来更为普遍。与早老有关的症状之一是识别功能降低。此症状在称为早老性痴呆的病理生理性疾病中尤其显著。这种疾病伴随着作为无名质一部分的基底神经节中最高达90％的蕈毒碱胆碱能神经元变性，而且很可能是这种变性造成的。这些神经元突出到额叶前部皮质与海马上，对于前脑和海马的识别功能，即学习、联想、巩固与认出功能，一般有激励作用。早老性痴呆的一个特征是，虽然胆碱能神经元变性，但是前脑和海马中突触后的蕈毒碱受体仍然存在。因此，蕈毒碱胆碱能激动剂可用于治疗早老性痴呆和改善老年人识别功能。众所周知，槟榔碱(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-羧酸甲酯)是这样一种胆碱能激动剂。但是，槟榔碱的生物半寿期很短，而且中央与周边蕈毒碱作用之间的区分很小。另外，槟榔碱是一种相当毒的化合物。EP-A-0307142公开了一类噻二唑，它的一个环碳原子上被一个非芳族的氮杂环或氮杂双环体系取代，另一个环碳原子上则被一个低亲脂性取代基或烃基取代基取代，这种化合物是蕈毒碱激动剂，因此可用于神经病和精神病以及严重的疼痛症状的治疗。本专利技术的目的之一是提供新的蕈毒碱胆碱能化合物。本专利技术的新化合物是通式1的杂环化合物或其药学上可接受的盐 其中X是氧或硫；R是氢、氨基、卤素、-CHO、-NO2、OR4、-SR4、-SOR4、-SO2R4、C3-7-环烷基、C4-8(环烷基烷基)、-Z-C3-7-环烷基和-Z-C4-8-(环烷基烷基)，其中R4是直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，它们均可任选地被一个或多个卤素、-CF3、-CN、-OH、苯基或苯氧基取代，该苯基或苯氧基可以任选地被卤素、-CF3-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是苯基或苄氧基羰基，它们均可任选地被卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OCF3、-CONH2或-CSNH2取代；或者R是-OR5Y、-SR5Y、-OR5ZY、-SR5ZY、-O-R4-Z-R5或-S-R4-Z-R5，其中Z是氧或硫，R5是直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15链烯基、直链或支链C2-15炔基，Y是一个含1到4个N、O或S原子或它们的组合的5或6元杂环基，该杂环基在碳或氮原子上任选地被直链或支链的C1-6烷基、苯基或苄基取代，或者该杂环基任选地与一个苯基稠合；G则选自以下氮杂双环之一 或 其中噻二唑或噁二唑环可以连接在氨杂双环的任何碳原子上；R1和R2可以在任何位置存在，包括噻二唑或噁二唑环的连接点，并且各自独立地为氢、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基、直链或支链C2-5炔基、直链或支链C1-10烷氧基、有OH取代基的直链或支链C1-5烷基、-OH、卤素、-NH2或羧基；R3是H、直链或支链C1-5烷基、直链或支链C2-5链烯基或者直链或支链的C2-5炔基；n为0、1或2；m为0、1或2；p为0、1或2；q是1或2是单键或双键。所述之盐的实例包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药学上可接受的无机或有机酸加成盐。本专利技术的化合物还是有用的止痛剂，因此可用于治疗严重的疼痛症状。另外，本专利技术的化合物还可用于治疗青光眼。本专利技术还涉及制备上述化合物的方法，包括a)使通式II化合物与S2Cl2反应生成通式III的化合物，随后用合适的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是S的通式I的化合物 其中的G具有上述定义的意义， 是 或 R6是H、OH或O-烷基， 其中G的定义同上，b)使通式IV的化合物脱水，形成通式V的化合物 其中G的意义同上，R7是烷基、氨基、卤素、烷氧基或烷硫基， 其中G和R7的意义同上，c)当通式V中的R7是氨基时，该氨基可以按已知步骤用氯取代，随后用合适的亲核试剂取代Cl，得到其中的X是O的通式I化合物，d)用标准方法将通式VI化合物氧化成通式VII化合物 其中，G、R4和X的意义同上， 随后用合适的亲核试剂取代通式VII中的-SO2R4，形成通式I化合物。应该明白，本专利技术包括通式I化合物的各种立体异构形式及外消旋物。本专利技术化合物的药理性质可以通过测定它抑制3H-氧化震颤素-M(3H-OXO)的特异结合的能力来说明。参见Birdsdall N.J.M.，Hulme E.C.和Burgen A.S.V.(1980)“鼠脑不同区域内的蕈毒碱受体的特性”，Proc.Roy.Soc.London(Series B)207，1。3H-Oxo标记中枢神经系统(CNS)中的蕈毒碱受体(优先选择受体的激动剂微区)。有三个不同的部位被3H-Oxo标记。这些部位的亲合力分别是1.8、20和3000nm。使用现在的实验条件只测得高和中亲合力部位。化合物对3H-Oxo结合的抑制作用反映了对于蕈毒碱乙酰胆碱受体的亲合力。除非另外指明，所有的制备工作均在0-4℃进行。将取自雄性Wistar鼠(150-250g)的新鲜皮层(0.1-1g)在10ml 20mM的Hepes(pH7.4)中用一台Ultra-Turrax均化器均化5-10S。用10ml缓冲液冲洗均化器，将合并的悬浮液在40000xg下离心15分钟。颗粒状物用缓冲液洗三次。每一步中都将颗粒状物象以前一样在2×10ml缓冲液中均化并在40,000xg下离心。将最终的颗粒状物在20mM的Hepes(pH7.4)中均化(每g原始组织100ml)，用来作结合力分析。在0.5ml一份的溶液中加入25μl试验溶液和25μl3H-氧化震颤素(1.0nM，最终浓度)，在25℃混合并保温30分钟。用槟榔碱(1μg/ml，最终浓度)作为试验物质测定非特异结合力三次。在保温培养后，在样品中加入5ml冰冷的缓冲液，直接倒在Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上抽气过滤，立即用5ml冰冷的缓冲液洗2次。用常规的液体闪烁计数法测定过滤器上的放射性数量。特异结合是总结合减去非特异结合。将试验物质溶在10ml水中(如果必要，在蒸汽浴上加热5分钟以内)，使浓度为2.2mg/ml。在计算IC50之前必须先得到对特异结合的25-75％抑制度。试验值作为IC50列出(抑制3H-Oxo 50％特异结合的试验物质浓度，ng/ml)。IC50＝(外加的试验物质浓度)×1(CoCx-1)ng/ml]]>其中Co是在对照分析中的特异结合度，Cx是试验分析中的特异结合度(计算时假设正常的质量作用动力学)。试验本专利技术某些化合物得到的试验结果列在下面的表1中。表1化合物编号在体外对OXO结合的抑制(ng/ml)8 0.459 0.96102.6110.89120.30130.50140.30150.40160.40170.432013217.2223.52310246.12512263.3275.2281.5299.0301本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·索尔堡，P·H·奥利森，
申请(专利权)人：诺沃诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：