紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物,其制备和使用制造技术

紫杉酚［２ａＲ－［２ａａ，４β；４ａβ，６β，９ａ（２Ｒ↑［＊］，βＳ↑［＊］），１１ａ－１２ａ，１２ａａ，１２ｂａ］］－β－（苯甲酰基氨基）－ａ－羟基苯－丙酸６，１２－ｂ－双（乙酰氧基）－１２－（苯甲酰氧基）－２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ－十二氢－４，１１－二羟基－４ａ，８，１３，１３－四甲基－５－氧代－７，１１－亚甲基－１Ｈ－芳癸并［３，４］－苯基－［１，２－ｂ］ｏｘｅｔ－９－基酯或Ｔａｘｏｔｅｒｅ（丁氧基羰基－１０－脱乙酰－Ｎ－脱苯甲酰基紫杉酚）或紫杉浸膏与一种环糊精衍生物形成的包合配合物。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及紫杉酚〔2aR-〔2aα，4β；4αβ，6β，9α(αR*，βS*)，11α-12α，12aα，12bα〕〕-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯-丙-6，12-b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-芳癸并〔3，4〕-苯基-〔1，2-b〕oxet-9-基酯或Taxotere(丁氧基羰基-10-脱乙酰-N-脱苯甲酰基紫杉酚)和紫杉浸膏(除紫杉酚外，还含有其它双萜taxan-衍生物如头孢甘露糖宁(cephalomannine)，10-脱乙酰-紫杉酚，脱乙酰浆果赤霉素(baccatine)-III，浆果赤霉素-III，肉桂酰-紫杉宁(taxicine)，紫杉素(taxusine)与一种环糊精衍生物或环糊精-衍生物-混合物形成的包合配合物。尽管紫杉酚显示出很有前景的生物效应和显著的抗癌活性，它的医疗应用面临着许多困难-taxan微溶于水，例如25℃下紫杉酚的水溶解度在0.55-0.59μg/ml之间(在Cyclolab测定的)-紫杉酚对光和pH非常敏感，在其分解过程中形成生物钝性产物。-由于所用的有细胞毒性的溶剂(Cremophor EL)给出的紫杉酚在药理学上的结果受到有效性的挑战。(Denis，J.NJ.Am.Chem.Soc.110.5917.1988和Fjaellskog M.L.等Lancet，342-873.1993和Webster，L.等.J.Natl.Cancer Inst.85.1685.1993)已知许多改善上述不利特征的方法-使用加溶剂(比例为1∶1的Cremophor EL-无水乙醇混合物，Natl.Cancer Institute，PACLITAXEL Documentation)；-用磷脂酰-乙醇胺形成化学修饰的微胶束(Patent of LipidSpecialities，Itc.EP 118316)-将乙醇-聚山梨酸酯用作加溶剂(Patent of Rhone-PoulencRorer EP 522936，和Rhone Poulenc Rorer EP 522937)-使用脂质体(Liposomal)紫杉酚配方(例如，Aquilar，R.和Rafaelloff，R.WO 93/18751以及Alkan，M.H.等J.Liposome Research 3.42.1993)还有一些通过形成合成衍生物来提高紫杉酚的水溶解度的实验。(例如Zhao，H.等所著，J.Nat.Prod.54.6.1607.1991.，Kingston，D.I.Xang，Y.Y.EP.Pat.Appl.EP 537905和Deutsch，H.M.等.US.pat.5.157.049)化学修饰的、溶解度提高的紫杉酚衍生物的生物效应变差，主要是多剂耐性显示出上升趋势并且细胞毒性(恰恰是生物效应)减弱。在紫杉酚的胃肠外应用过程中，为解决这些困难，还合成了水溶解度提高的紫杉酚-前体药物(Matthew A.等J.Med.Chem.35.1.145.1992)。Bartoli等希望通过紫杉酚的微囊包封改进紫杉酚溶解度差的普遍问题(Bartoli H；等J.Microencapsulation 7.2.191.1990)。在制备特别是含有紫杉酚的胃肠外药品中存在许多困难，因为即使在存在大量洗涤剂以及水和有机溶剂的混合物的情况下，双萜类型(确切地说是亲油的taxan衍生物)也不能被配制成合适的稳定的浓溶液。(Tarr，B.Pharm.Res.4.2.162.1987)。当前，正式注册的(例如，在the National Institutes ofHealth and the National Cancer Institute)胃肠外紫杉酚类型被配制成聚氧乙烯化蓖麻油(Cremphor EL)和乙醇(比例为1∶1)中的6mg/ml浓乳浊液，在使用时这些乳浊液必须稀释10倍。这些胃肠外产品面临许多不如意的副作用，其中最重要的是由胃肠外几乎不能容许的Cremophor EL引起的过敏性副作用。此外，在Cremophor EL-乙醇溶剂中制成的紫杉酚配方不是透明溶液，而是略带乳白色的(Trissel，L.A.Am.J.Hosp.Pharm.50.300.1993)，而且在解释或与其它一些药品共同使用时存在形成沉淀的可能性。在日本的一次会议上，据报道，与乙醇和乙酸乙酯一起使用的糖基和麦芽糖基-β-环糊精将紫杉酚的溶解度提高到20-110μg/ml(Mikuni，k.等1993)。根据我们的这项专利技术，通过使用合适的环糊精和/或环糊精衍生物和/或其混合物可以实现紫杉酚和taxan衍生物的水溶解度的提高，而在紫杉酚和环糊精之间不形成任何化学键。可用下述方法制备本专利技术的包含配合物a)在水介质中，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物反应，用原本已知的方式从混合物中分离配合物。b)以固体形式，将紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物反应。c)紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物进行高能研磨。可通过过滤、离心、冷冻干燥、喷雾干燥、真空干燥将配合物从混合物中分离。按照或参考公开的匈牙利专利申请No.T/52366中的方法进行紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与一种环糊精衍生物的高能研磨。可优选下列环糊精衍生物-7-2，6-O-二甲基-β-环糊精-无规甲基化-β-环糊精-琥珀酰-甲基-β-环糊精-2-羟基丙基-β-环糊精-可溶性阴离子-β-环糊精(CDPSI)-β-环糊精-γ-环糊精本专利技术的一些包合配合物改善了水溶解度和稳定性，例如，紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与-7-2，6-O-二甲基-β-环糊精-无规甲基化-β-环糊精-琥珀酰-甲基-β-环糊精形成的包合配合物，因此，它们可用作药物配方中的活性组分。含有有效量的用作活性组分的由紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与一种环糊精衍生物(优选7-2，6-O-二甲基-β-环糊精，无规甲基化-β-环糊精，琥珀酰-甲基-β-环糊精)形成的包合配合物的本专利技术药物配方以及常规的药物装灌，稀释和配合剂都可用原本已知的方式制备。本专利技术的其它包合配合物不能或不能显著提高水溶解度，例如，紫杉酚或Taxotere或一种紫杉浸膏与-2-羟基丙基-β-环糊精-可溶性阴离子-β-环糊精聚合物(CDPSI)-β-环糊精-γ-环糊精形成的包合配合物，但是，它们可用来例如从紫杉酚生产细胞发酵液中提取紫杉酚。用下述实施例阐述本专利技术，但本专利技术不局限于这些实施例。实施例1室温下在10ml 40％含水7-2，6-二-O-甲基化β-环糊精中处理11.6mg紫杉酚(sigma Chemicals Co.USA)30分钟，直至得到略带浑浊的溶液。此溶液再于无菌的0.22μm乙酸纤维素膜滤器上过滤，得到清澈的紫杉酚水溶液，其中溶解的紫杉酚浓度为992-1000μg/ml(而25℃下紫杉酚的水溶解度是0.55-0.59μg/ml)。清澈、无菌过滤的紫杉酚水溶液可在正常情况下贮藏8周而不变质。上本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：L·圣特，J·萨吉里，A·韦克蒙，
申请(专利权)人：奇诺英有限公司，
类型：发明
国别省市：