式Ⅰ化合物及其可药用的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： 基团中每次出现的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］独立地选自： Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、ＯＲ↑［４］、Ｓ（Ｏ）↓［ｑ］Ｒ↑［４］、Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］、ＮＯ↓［２］、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｐｈ、ＣＦ↓［３］和ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［４］； 基团中每次出现的Ｒ↑［４］独立地选自： Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｐｈ和ＣＨ↓［２］Ｐｈ； Ｘ↑［１］和Ｙ↑［１］连结在一起形成： 被１－４个Ｒ↑［３］取代的苯环； 含有１－２个Ｎ、ＮＨ、Ｏ或Ｓ原子并且被１－２个Ｒ↑［３］取代的五元杂环； 含有１－２个Ｎ并且被１－２个Ｒ↑［３］取代的六元杂环；或者下式基团： ＊＊＊ 其中Ｗ或Ｚ中的一个是Ｃ＝Ｏ，另一个是Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ或Ｏ； Ｘ↑［２］和Ｙ↑［２］任意地可以存在或不存在，如果存在则可以连结在一起形成： 被１－４个Ｒ↑［３］取代的苯环； 含有１－２个Ｎ、ＮＨ、Ｏ或Ｓ原子并且被１－２个Ｒ↑［３］取代的五元杂环； 含有１－２个Ｎ并且被１－２个Ｒ↑［３］取代的六元杂环；或者下式基团： ＊＊＊ 其中Ｗ′或Ｚ′中的一个是Ｃ＝Ｏ，另一个是Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、Ｓ或Ｏ；或者 当Ｘ↑［２］和Ｙ↑［２］不连结在一起且Ｒ↑［２］在４－位时，Ｘ↑［２］和Ｒ↑［２］可以连结在一起形成亚乙基桥： Ｑ是： ＊＊＊ 其中Ａ是ＮＲ↑［８］或 ＊＊＊； 基团中每次出现的Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］独立地选自： Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基、烯丙基或ＣＨ↓［２］Ｇ，其中Ｇ是ＯＨ、ＯＣＨ↓［３］、ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］、（Ｈ↓［２］）↓［ｑ］ＮＨ↓［２］和苯基； 基团中每次出现的Ｒ↑［８］独立地选自： Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基和烯丙基； ｍ↑［１］、ｍ↑［２］、ｍ↑［３］和ｍ↑［４］独立地为０－１，条件是ｍ↑［１］、ｍ↑［２］、ｍ↑［３］和ｍ↑［４］中的至少两个是１； ｎ↑［１］、ｎ↑［２］、ｎ↑［３］和ｎ↑［４］独立地为０－１，条件是ｎ↑［１］、ｎ↑［２］、ｎ↑［３］和ｎ↑［４］中的至少两个是１； ｐ↑［１］、ｐ↑［２］、ｐ↑［３］和ｐ↑［４］独立地为０－１，条件是ｐ↑［１］、ｐ↑［２］、ｐ↑［３］和ｐ↑［４］中的至少两个是１； 每次出现的ｑ独立地为０－２。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式I的三胺和四胺的二酰亚胺衍生物，含有这些衍生物的药物组合物以及用它们治疗哺乳动物癌症、特别是实体瘤的方法 专利技术的
技术介绍
R.J.Ardecky，A.D.Patten和J-H Sun的US5,086,059(1992年2月4日出版)中公开了下式的抗癌药 Hamish等在US4,841,052(1989年6月20日出版)中公开了下式的荧光猝灭剂 El-Nagger等在Chem Abstr.1982，99，88558r中公开了下式化合物 Brana等在US4,874,863(1989年10月17日出版)中公开了下式的抗癌药 Horiguchi等在Chem Abstr.1972，76，87174a中公开了下式的荧光增白剂 本专利技术的详细说明本专利技术提供了式(I)的二酰亚胺类化合物及其可药用的盐 其中基团中每次出现的R1、R2、R3、R9和R10独立地选自H、C1-C4烷基、OR4、S(O)qR4、N(R4)2、NO2、CN、F、Cl、Br、I、Ph、CF3和NHC(O)R4；基团中每次出现的R4独立地选自H、C1-C4烷基、Ph和CH2Ph；X1和Y1连结在一起形成被1-4个R3取代的苯环；含有1-2个N、NH、O或S原子并且被1-2个R3取代的五元杂环；含有1-2个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；或者下式基团 其中W和Z中的一个是C＝O，另一个是C＝O、NH、S或O；X2和Y2任意地可以存在或不存在，如果存在则可以连结在一起形成被1-4个R3取代的苯环；含有1-2个N、NH、O或S原子并且被1-2个R3取代的五元杂环；含有1-2个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；或者下式基团 其中W′和Z′中的一个是C＝O，另一个是C＝O、NH、S或O；或者当X2和Y2不连结在一起且R2在4-位时，X2和R2可以连结在一起形成亚乙基桥Q是 其中A是NR8或 基团中每次出现的R5、R6和R7独立地选自H、C1-C3烷基、烯丙基或CH2G，其中G是OH、OCH3、CH2SCH3、(CH2)qNH2和苯基；基团中每次出现的R8独立地选自H、C1-C3烷基和烯丙基；m1、m2、m3和m4独立地为0-1，条件是m1、m2、m3和m4中的至少两个是1；n1、n2、n3和n4独立地为0-1，条件是n1、n2、n3和n4中的至少两个是1；p1、p2、p3和p4独立地为0-1，条件是p1、p2、p3和p4中的至少两个是1；每次出现的q独立地为0-2。优选的本专利技术化合物是如下的式(I)化合物，其中基团中每次出现的R1、R2和R3独立地选自H、CH3、NH2、NO2和CN；R9和R10为H；X1和Y1连结在一起形成含有1个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；或者下式基团 其中W和Z中的一个是C＝O，另一个是C＝O、NH、S或O；X2和Y2任意地可以存在或不存在，如果存在则可以连结在一起形成含有1个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；或者下式基团 其中W′和Z′中的一个是C＝O，另一个是C＝O、NH、S或O；或者当X2和Y2不连结在一起且R2在4-位时，X2和P2可以连结在一起形成亚乙基桥更优选的本专利技术化合物是如下的优选化合物，其中基团中每次出现的R1和R2独立地选自H、NH2和NO2；X1和Y1连结在一起形成含有1个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；X2和Y2任意地可以存在或不存在，如果存在则可以连结在一起形成含有1个N并且被1-2个R3取代的六元杂环；或者当X2和Y2不连结在一起且R2在4-位时，X2和R2可以连结在一起形成亚乙基桥；基团中每次出现的R5和R6独立地选自H、CH3、CH2CH3和CH2CH2SCH3；基团中每次出现的R8独立地选自H和CH3；并且m1、m2、m3、m4、n1、n2、n3和n4的总和为4-7。最优选的本专利技术化合物是如下的更优选化合物，其中R3独立地选自H和CH3；R7独立地选自H、CH3、CH2CH3和CH2CH2SCH3；并且Q选自 和 特别优选的本专利技术化合物是如下的式(I)化合物，这些化合物是(R，R)-1，2-二-乙烷二氢甲磺酸盐；(R，R)-1，2-二-乙烷二氢甲磺酸盐；(S，S)-1，2-二-乙烷二氢甲磺酸盐；(R，R)-1，2-二--(R)-1-甲基乙烷二氢甲磺酸盐；4--1-(3-硝基萘-1，8-二甲酰亚胺基)丁烷氢甲磺酸盐；(R，R)-1--2-乙烷二氢甲磺酸盐；4--1-(3-硝基萘-1，8-二甲酰亚胺基)丁烷氢甲磺酸盐；(R，R)-1--2-乙烷二氢甲磺酸盐；(R，R)-1--2-乙烷二氢甲磺酸盐；(R，R)-1--2-乙烷二氢甲磺酸盐。应该理解，本专利技术化合物的上述基团是本专利技术优选的具体方案，对其进行的描述并非旨在限制本专利技术的整体范围。本专利技术还提供了药物组合物，该药物组合物含有合适的药物载体和有效地治疗癌症所需量的一种或多种上述化合物。另外，本专利技术还提供了治疗哺乳动物癌症的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的一种或多种上述化合物。本文所述的化合物可以具有不对称中心。所有手性的对映体、非对映体和外消旋形式均包括在本专利技术内。因此，式(I)化合物可以以单个立体异构体、非外消旋的立体异构体混合物、外消旋混合物或非对映体混合物的形式存在。当任何变体在本文的任何成分中或在式(I)中、或在任何其它结构中出现一次以上时，其每次出现的定义与其它每次出现的定义是独立的。而且，各成分和/或变体的组合也是可以允许的，只要这种组合得到的是稳定的化合物。本文所用术语“对称”在用于式(I)化合物时是指具有等同取代基对R1、R2；X1和Y1、X2和Y2；和R9、R10的化合物。即，其中R1＝R2、X1和Y1＝X2和Y2、且R9＝R10的式(I)化合物是“对称”式(I)化合物。本文所用术语“不对称”在用于式(I)化合物时是指至少一个取代基对R1、R2；X1和Y1、X2和Y2；和R9R10不含等同基团。因此，例如其中R1＝R2、X1和Y1＝X2和Y2、且R9不等于R10的式(I)化合物是“不对称”的式(I)化合物；类似地，其中R1不等于R2、X1和Y1不等于X2和Y2、且R9＝R10的式(I)化合物是“不对称”的式(I)化合物；等。本文所用术语“烷基”包括具有特定碳原子数的直链和支链饱和脂族烃基。本文所用术语“杂环”包括稳定的5-至7-元单环或双环和稳定的7-至10-元双环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的，并且所述杂环含有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫杂原子可以任意地被氧化，而且氮原子可以任意地被季铵化，该术语还包括其中任何上述杂环与苯环稠合的双环。杂环可以在能得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基相连。如果所得的化合物是稳定的，本文所述杂环可以在碳原子或氮原子上被取代。这些杂环的实例包括(但不限于)吖啶基、吖辛因、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、4aH-咔唑基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚炔基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：A·D·巴顿，G·J·帕科夫斯基，S·P·塞茨，E·A·阿卡米凯，R·J·切尔尼，R·F·卡尔滕巴哈，M·J·奥瓦尔，
申请(专利权)人：杜邦麦克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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