四唑衍生物制造技术

通式（１）的四唑衍生物： ＊＊＊ （其中Ａ代表－ＣＨ＝ＣＨ－，－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，氧原子或硫原子，或者当Ａ不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；Ｖ代表－ＣＨ＝ＣＨ－或硫原子；Ｘ和Ｙ分别独立地代表烷氧基，卤原子或氢原子；（ａ）Ｗ代表化学键，Ｚ代表碳原子或次甲基，以及Ｂ或者与Ｚ一起成键或者代表羟基，或者（ｂ）Ｗ、Ｚ和Ｂ分别代表化学键、氮原子和氢原子，或者（ｃ）Ｗ、Ｚ和Ｂ分别代表氧原子、次甲基和氢原子；Ｐ代表整数２或３；以及ｎ代表１－６中的一个整数）或者其药理上可接受的盐。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的四唑衍生物或其盐，以及含有该新的四唑衍生物或其盐的抗组胺剂、抗过敏剂和哮喘冶疗剂，它们具有令人满意的抗组胺和抗过敏活性，同时引起较低的中枢神经抑制作用。本专利技术化合物还有效地用于治疗鼻炎、肾炎、特应性皮炎和牛皮癣。以前合成过许多二苯甲基衍生物，并且正在考察它们的各种药理活性，包括抗过敏活性。欧洲专利号82—870006和日本专利公开号Hei3—246287介绍了某些种类的羧酸衍生物，WO93/02062介绍了某些种类的四唑衍生物。日本专利公开号Hei4—234359和4—234387介绍了哌嗪衍生物。但这些化合物不尽人意之处在于其效力不够或者会引起中枢神经抑制作用如嗜睡和镇静作用。还应该提到，这些现有技术的化合物能抑制哮喘的早期反应，但抑制后期反应的性能不够。在这种情况下，常用甾族化合物治疗晚期反应型哮喘，但甾族化合物也存在其自身的问题，即副作用。通常的抗组胺剂也有缺点，其中之一是它们具有引起如口渴和瞳孔散大副作用的抗胆碱能活性。为了解决这些问题，已经进行了各种研究，但结果不十分令人满意。因此，本专利技术的一个目的是提供具有更令人满意的抗过敏和抗组胺活性的化合物，它们对哮喘的早期和后期反应均有效，并且使用时非常安全。在同现有技术相关的上述情况下，本专利技术人们合成了许多四唑衍生物并考察了它们的抗组胺、抗过敏和中枢神经抑制活性。非常令人惊奇的是，他们发现下面所定义的通式(1)的四唑衍生物或其盐具令人满意的抗组胺和抗过敏活性，另外，这些衍生物或其盐对哮喘后期反应的抑制同甾族化合物一样有效，同时仅引起微弱的中枢神经系统抑制作用。基于这一发现完成了本专利技术。首先，本专利技术提供了通式(1)的四唑衍生物 (其中A代表—CH＝CH—，—CH2—CH2—，—CH2O—，以及氧原子或硫原子，或者当A不互连相邻的芳香环的情况下，它代表分别与相邻的芳香环键合的两个氢原子；V代表—CH＝CH—或硫原子；X和Y分别独立地代表烷氧基，卤原子或氢原子；(a)W代表化学键，Z代表碳原子或次甲基，以及B或者与Z一起成键或者代表羟基，或者(b)W、Z和B分别代表化学键、氮原子和氢原子，或者(c)W、Z和B分别代表氧原子、次甲基和氢原子；P代表整数2或3；以及N代表1—6中的一个整数)或者其药理上可接受的盐。另外，本专利技术提供了含有这些四唑衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成份的抗组胺剂、抗过敏剂和哮喘冶疗剂。本专利技术的某些化合物具有光学异构体，在这种情况下本专利技术包括所有可接受的异构体。本专利技术的化合物的盐是任何医学上可接受的盐，例如，但并不限于，酸的加成盐，包括盐酸、硝酸、马来酸、富马酸、草酸、柠檬酸、氢溴酸、酒石酸、琥珀酸、氨基磺酸、扁桃酸、丙二酸磷酸的盐，以及碱式盐，包括钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和锌盐。可按照下面的反应路线1)生产本专利技术的化合物(1) (其中V、W、X、Y、Z、P、N、A、和B具有前面所定义的相同含义，L代表卤原子)。在该步骤中，在碱的存在下使通式(2)所代表的化合物与通式(4)的化合物反应，来制备通式(3)所代表的化合物。该反应优选在惰性溶剂中进行。例举的溶剂包括水；酯，如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃和二噁烷；酮，如丙酮和甲基乙基酮；卤代烃，如二氯甲烷和氯仿；芳香烃，如苯、甲苯和二甲苯；其它的溶剂如乙腈、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺。这些溶剂可单独使用或混合使用。反应温度随所用原料而改变，但通常的适用范围是在0至200℃。通常碱催化剂有助于反应的进行，但并不是必需的。优选的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和三丁基氢氧化铵。通式(3)的化合物可进一步与叠氮化三烷基锡或叠氮化三烷其硅反应；另一种选择是，该化合物可在铵盐的存在下与叠氮化氢的金属盐，如叠氮化钠或叠氮化钾反应。该反应优选在惰性溶剂中进行，所述溶剂如二甲苯、甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜和N—甲基吡咯烷酮，它们可单独使用或混合使用。反应温度随所用原料而改变，但通常的适用范围是在0至200℃。结构式(2)所代表的化合物是已经的或者是按照下列路线2)、3)或4)之一反应合成的 从(5)至(6)的转化可通过使取代的苯基卤代镁或取代有苯基锂作用于(5)完成。从(6)至(7)的转化可通过使催化剂(例如氧化铂、钯/碳、或钯)在常压或高压下在氢中作用来完成。从(7)至(2a)的转化可在酸性条件(如乙酸—硫酸)下或在一般的脱水反应条件(如甲苯磺酸一苯)下来完成。 从(9)至(10)的转化可用较低氧化态的钛来完成。可使用任何惰性溶剂，优选的实例是醚类溶剂，如二噁烷、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和乙醚。 可通过已知的方法完成从(8)至(12)的转化。从(12)至(13)的转化可在酸性条件(如乙酸—硫酸)下或在一般的脱水反应条件(如甲苯磺酸一苯)下来完成。可通过首先使氯甲酸烷基酯作用于(13)形成氨基甲酸酯，然后将其用碱水解来完成从(13)至(2b)的转化。下面列出本专利技术化合物的具体实例化合物14—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物24—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—(1H—四唑—5—基甲基)哌啶化合物34—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔4—(1H—四唑—5—基)—丁基〕哌啶化合物44—(10，11—二氢二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物54—(6H—二苯并〔b，e〕恶频—11—亚基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)—丙基〕哌啶化合物64—〔双(4—氟苯基)亚甲基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物74—(苯基—2—噻吩基亚甲基)—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物84—二苯亚甲基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物94—二苯亚甲基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶化合物102，2—二苯基—N—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶—4—基〕甲醇化合物114—〔双(4—甲氧基苯基)亚甲基〕—1—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌啶化合物124—二苯并〔a，d〕环庚烯—5—亚基—1—〔5—(1H—四唑—5—基)戊基〕哌啶化合物134—呫吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物144—噻吨—9—亚基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物151—二苯甲基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪化合物161—二苯基—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕—〔1，4〕苯甲二氮化合物171—二苯甲基—4—(1H—四唑—5—基甲基)哌嗪化合物181—二苯甲基—4—〔4—(1H—四唑—5—基)丁基〕哌嗪化合物191—〔(4—氯苯基)苯基甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪化合物201—〔双(4—氟苯基)甲基〕—4—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌嗪化合物214—二苯甲氧基—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物224—〔(4—氯苯基)苯基甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物234—〔双(4—氟苯基)甲氧基〕—1—〔3—(1H—四唑—5—基)丙基〕哌啶化合物244—〔(4—氯苯基)苯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林雅俊，加藤正也，境辅，三井和彦，
申请(专利权)人：住友金属工业株式会社，
类型：发明
国别省市：