具有药理学活性的吡咯并嘧啶类衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物或其盐在治疗肿瘤和其它增生性疾病如牛皮癣中的应用，并涉及式Ⅰ新的化合物及其盐，它们抑制蛋白激酶如表皮生长因子ＢＧＦ受体的酪氨酸蛋白激酶， 其中 ｎ是０－５，当ｎ不是０时， Ｒ是选自卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基的一个或多个取代基； Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是烷基，未被取代的苯基或被卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］中的一个也可是氢，或Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成未被取代的或被烷基取代的有２－５个碳原子的亚烷基链。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吡咯并嘧啶类衍生物或其药物组合物在治疗某些特殊疾病中的新的应用，具有此新的用途的药物组合物的制备方法，含有吡咯并嘧啶类的药物组合物以及新的中间体；本专利技术还涉及这一类型的新的化合物，这些新的化合物在人或动物的诊断或治疗方法中的应用以及这些化合物的制备方法。在工业化国家中肿瘤是一种主要的致死病因，为了寻找更加有效的治疗肿瘤的途径和方法人们已经作出了很多努力。特别是由于肿瘤的种类繁多并且是各种各样，因此不断需要寻找尽可能多地治疗多种肿瘤或者能治疗非常特异的某种肿瘤的新的药物化合物以及通过其活性组分起作用的组合物。令人惊奇的是，现在已经发现了适于治疗肿瘤和其它增生性疾病如牛皮癣以及其它疾病的下文所述的化合物，下文中将更详细的说明。适用于本专利技术的化合物为下列式I化合物或其盐， 其中n是0-5和R是选自卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基的取代基；以及R1和R2各自独立地是烷基，或者是未被取代的或是被卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，R1和R2两个基团中的一个也可以是氢，或者R1和R2一起形成未被取代的或是被烷基取代的具有2-5个碳原子的亚烷基链。上述治疗肿瘤和其它增生性疾病(如牛皮癣)的用途未曾以任何形式被预料过。这同样适用于下文所述利用蛋白激酶抑制作用的模型。因此，本专利技术涉及这些化合物在治疗温血动物疾病过程或方法中的应用，或者是它们在制备对上文和下文所述疾病具有治疗作用的药物组合物中的应用，另外还涉及用于治疗上文和下文所述疾病的相应的药物组合物。本专利技术，上下文中所用一般性术语优选具有下列含义前缀“低级”表示至多并且是不多于7个碳原子的基团，一般是至多并且是不多于4个碳原子的基团，特别是有1或2个碳原子的基团。“还可以”通常位于基团或条件之前，这些基团或条件不象在它们前面所述的那些基团或条件那样优选。当存在有不对称碳原子时，式I化合物可以是对映体混合物形式或(如果存在两个或多个不对称中心)非对映体混合物形式，或者是纯对映体或非对映体形式。卤素优选氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，更优选溴，最优选氯。烷基是不分支的或者一次或多次分支的烷基并且优选至多有20个碳原子的烷基。优选的实例是低级烷基，特别是正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基，更优选乙基，最优选甲基。烷氧基含有上述定义的烷基基团并且一般是低级烷氧基如正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基，特别是乙氧基，最优选甲氧基。式I中苯环是未被取代的，或者苯环可被一个或多个(至多n＝5个)，特别是至多2个(n＝1或2)选自卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基的取代基R取代，取代的位置可以是邻位、间位或对位(取代基例如支链烷基如叔丁氧基占据较大的空间，优选不在邻位取代)，特别是在间位；优选的实例有未被取代的苯基(n＝0)，被卤素特别是氟而更优选的是氯或溴在间位二取代或者特别是一取代的苯基(n＝1或2)，被低级烷氧基特别是乙氧基而更优选的是甲氧基在邻位、间位或对位(特别是在闻位)二取代或者特别是一取代的苯基(n＝1或2)，和/或被低级烷基特别是甲基在间位二取代或者特别是一取代的苯基(n＝1或2)，和/或(当R1和R2一起是含有2-5个碳原子的亚烷基时)苯基是未被取代的，或者被卤素特别是氟或更优选溴或氯，被三氟甲基，被低级烷氧基如乙氧基或特别是甲氧基，和/或在间位上被低级烷基特别是甲基二取代或者特别是一取代的苯基(n＝1或2)。特别优选的实例是未被取代的苯基(n＝0)、间氯苯基、间溴苯基或者还可以是间氟苯基、间，间-二氯苯基、间，间-二溴苯基、间甲氧基苯基或间三氟甲基苯基；或者还可以是间甲基苯基或间，对-二氯苯基(n＝0，1或2)。彼此独立定义的基团R1和R2可以是各自不同或者，优选相同的。烷基R1和R2优选如上述定义的烷基，特别是所述优选的定义，特别优选乙基或者更优选甲基。未被取代的或者被卤素、三氟甲基、烷基和烷氧基取代的苯基优选的是被一个或多个，特别是1或2个选自下列的基团邻位、间位或对位取代的苯基(优选在邻位取代的较大的取代基如叔丁氧基，如果它们不能被制备的话，那么它们被除外)或未被取代的苯基，其中所述取代基选自卤素，特别是氟、氯、或溴，三氟甲基，低级烷基，特别是甲基，或者还可以是乙基，以及低级烷氧基如甲氧基，或者还可以是乙氧基；而特别优选的是未被取代的苯基；或者是2-，3-或者特别是4-低级烷氧基苯基或二低级烷氧基苯基如2，5-二-低级烷氧基苯基，其中低级烷氧基优选甲氧基。由R1和R2一起形成的有2-5个碳原子的亚烷基链是亚乙基链，亚丙基链或者优选亚戊基链或者特别是亚丁基链，其中每一个基团都可被上述定义的烷基特别是甲基或乙基取代，或者优选未被取代的。R1和R2的下列组合是较优选的R1是低级烷基并且R2是低级烷基，特别分别是甲基；或者R1和R2一起是五亚甲基或者特别是四亚甲基；或者R1是氢而R2是苯基、2-，3-或4-低级烷氧基苯基或二-低级烷氧基苯基如2，5-二-低级烷氧基苯基，其中低级烷氧基分别优选甲氧基。由于式I化合物具有碱性特性，因此它的盐可以是与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，特别是药物上可接受的无毒盐。适宜的无机酸是，例如碳酸(优选碳酸盐或碳酸氢盐的形式)；氢卤酸如盐酸；硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡糖-羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖二酸、半乳糖二酸、氨基酸如谷氨酸、天门冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰基氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡糖-6-磷酸、葡糖-1-磷酸、果糖-1，6-二磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、烟酸、异烟酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-，3-或4-甲基苯磺酸、0-甲基硫酸、0-乙基硫酸、0-十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或者是其它有机质子酸如抗坏血酸。在分离或纯化时也可应用药物上不可接受的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐。而只有药物上可接受的且无毒的盐(相对剂量下)可用于治疗目的，因此这些盐是优选的。式I化合物，尤其是下文所述本专利技术新的化合物具有药理学上有用的特性。特别是，它们具有特异性抑制活性，这一点在药理学上是十分有价值的。首先，它们可以用作酪氨酸蛋白激酶抑制剂和/或(还可以)用作丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂；例如，它们对表皮生长因子(EGF)和c-erbB2激酶受体的酪氨酸激酶活性具有有效的抑制作用。这些受体特异性酶活性在许多哺乳动物细胞包括人细胞，特别是表皮细胞、免疫系统细胞以及中枢和外周神经系统细胞中的信息传递过程中起着关键性作用。例如，在各种类型的细胞中，由EGF-诱导的与酪氨酸蛋白激酶有关本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其盐在制备治疗肿瘤疾病及其它增生性疾病、与酪氨酸蛋白和／或丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶有关的免疫系统疾病、以及与通过酪氨酸蛋白和／或丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶进行的信息传递有关的中枢或外周神经系统疾病的药物组合物中的应用＊＊＊ （Ⅰ） ，其中ｎ是０－５和Ｒ是选自卤素、烷基、三氟甲基和烷氧基的取代基；以及Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自独立地是烷基，或者是未被取代的苯基或是被卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基取代的苯基，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］两个基团中的一个也可以是氢、 或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］一起形成未被取代的或是被烷基取代的有２－５个碳原子的亚烷基链。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P特拉斯勒，P富雷特，WKD布里尔，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]