取代的联苯噁唑磺酰胺制造技术

＊＊＊ 本发明专利技术涉及抑制ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ的活性的下式化合物，式中各符号的定义见说明书。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是序号为08/487358(1995年6月7日申请)的申请的部分继续申请，而08/487358号申请又是1995年1月4日申请的序号为08/368285的申请的部分继续申请，而后者又是1994年8月26日申请的序号为08/297187的申请的部分继续申请。所有这些申请的全部内容均被本文参考引用。本专利技术涉及尤其可用于治疗高血压的endothelin拮抗剂。式I化合物、其对映体和非对映体及其药学上可接受的盐是end-othelin受体拮抗剂，尤其可用作抗高血压剂。所述式I化合物如下 在本说明书的上下文中，上式中的符号的定义如下X和Y之一是N而另一个是0；R1、R2、R3和R4各自直接与环碳键连，并各自独立地为(a)氢；(b)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基或芳烷氧基，它们均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)卤素；(d)羟基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3和R4一起还可以是均可被Z1、Z2和Z3取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的碳原子一起形成4至8元饱和，不饱和或芳香环；R5是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，它们均可被Z1、Z2和Z3取代；R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为(a)氢；或(b)烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们均可被Z1、Z2和Z3取代；或者R6和R7一起可以是均可被Z1、Z2和Z3取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的氮原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；或者，R8、R9和R10中任意两者一起是均可被Z1、Z2和Z3取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；R11、R12、R13和R14各自独立地为(a)氢；(b)烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基或芳烷氧基，它们均可被Z1、Z2和Z3取代；(c)杂环，取代的杂环或杂环氧基；(d)卤素；(e)羟基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH，-S(O)nR5，-S(O)m-OH，-S(O)m-OR5，-O-S(O)m-OR5，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自独立地为(a)氢；(b)卤素；(c)羟基；(d)烷基；(e)链烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)杂环，取代的杂环或杂环氧基；(l)-SH，-S(O)nZ6，-S(O)m-OH，-S(O)m-OZ6，-O-S(O)m-Z6，-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自独立地为(a)单键；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(O)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6是烷基，被1、2或3个卤素取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，被1、2或3个卤素取代的芳基，被三卤代烷基取代的芳基，或芳烷基；Z7和Z8各自独立地是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起是亚烷基或亚烯基，同与它们相连的氮原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；Z9和Z10各自独立地为单键，亚烷基，亚烯基或亚炔基；Z11是(a)氢；或(b)烷基，被1、2或3个卤素取代的烷基，环烷基，环烷基烷基，环烯基烷基，芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中任意二者一起为亚烷基或亚烯基，同与它们相连的原子一起形成3至8元饱和或不饱和环；J是O，S，N或NR15；K和L是N或C，但条件是K或L中至少一个是C；R15是氢，烷基，羟基乙氧基甲基或甲氧基乙氧基甲基；各m独立地为1或2；各n独立地为0、1或2；和P是0或1或2。对于化合物I，优选的是R1和R2各自独立地为氢，烷基，烷氧基，芳基，羟基烷基，-CO2R5或-Z4-NR6R7；R3和R4各自独立地为烷基；和R11和R12各自独立地为氢，羟基，氨基，杂环基，链烯基，酰胺或取代的低级烷基。最优选的化合物是式中取代基为如下定义的化合物R1和R2各自独立地为低级烷基或氢；R3和R4各自独立地为低级烷基，尤其是甲基；和R11和R12各自独立地为氢，羟基，杂环基，链烯基，酰胺或取代的低级烷基。下面所列的是在本说明书中所用的术语的定义。这些定义适用于本专利技术书上下文中单独或作为其它基团的一部分所用的术语，除非在特定场合另有限定。术语“烷基”或“烷-”指具有1至10个碳原子，优选1至7个碳原子的直链或支链烃基。“低级烷基”指1至4个碳原子的烷基。术语“烷氧基”指烷基-O-。术语“芳基”或“芳-”指苯基，萘基或联苯基。术语“链烯基”指具有2至10个碳原子并具有至少一个双键的直链或支链烃基。优选具有2至4个碳原子的链烯基。术语“炔基”指具有2至10个碳原子并具有至少一个叁键的直链或支链烃基。优选具有2至4个碳原子的炔基。术语“亚烷基”指通过单键相连的1至5个碳原子的直链桥(例如-(CH2)x-，其中x为1-5)，它可被1至3个低级烷基取代。术语“亚烯基”指通过单键相连的具有1或2个双键的2至5个碳原子的直链桥，它可被1至3个低级烷基取代。亚烯基的实例有-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH。术语“亚炔基”指通过单键相连的其中具有一个叁键的2至5个碳原子的直链桥，它可被1至3个低级烷基取代。亚炔基的实例有-C≡C-，-CH2-C≡C-，-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)CH2-。术语“链烷酰基”指式-C(O)烷基。术语“环烷基”和“环烯基”指3至8个碳原子的环烃基。术语“羟基烷基”指包含1个或多个羟基的烷基，例如-CH2CH2OH，-CH2CH2OHCH2OH，-CH(CH2OH)2等。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。术语“杂环”、“杂环的”和“杂环基”是指可任选地被取代的、全饱和或不饱和、芳族或非芳族环基，例如是4至7元单环，7至11元二环或10至15元叁环体系，它在至少一个含碳原子环中具有至少一个杂原子。含杂原子的杂环基的各环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。该杂环基可在任何杂原子或碳原子处被连接。单环杂环基团的实例有吡咯烷基，吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物＊＊＊或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐，式中：Ｘ和Ｙ之一是Ｎ而另一个是０；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自直接与环碳键连，并各自独立地为（ａ）氢；（ｂ）烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环 烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基或芳烷氧基，它们均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代；（ｃ）卤素；（ｄ）羟基；（ｅ）氰基；（ｆ）硝基；（ｇ）－Ｃ（Ｏ）Ｈ或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；（ｈ） －ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］；（ｉ）－Ｚ↑［４］－ＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］；（ｊ）－Ｚ↑［４］－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－Ｚ↑［５］－ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］；或（ｋ）Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起还可以是均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑ ［２］和Ｚ↑［３］取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的碳原子一起形成４至８元饱和，不饱和或芳香环；Ｒ↑［５］是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基或芳烷基，它们均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代； Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］各自独立地为：（ａ）氢；或（ｂ）烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基或芳烷基，它们均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代；或者Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］一起可 以是均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的氮原子一起形成３至８元饱和或不饱和环；或者，Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中任意两者一起是均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代的亚烷基或亚烯基，同与它们相连的原子一起形成３至８元饱和或不饱和环；Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］各自独立地为：（ａ）氢；（ｂ）烷基，链烯基，炔基，烷氧基，环烷基，环烷基烷基，环烯基，环烯基烷基，芳基，芳氧基，芳烷基或芳烷氧 基，它们均可被Ｚ↑［１］、Ｚ↑［２］和Ｚ↑［３］取代；（ｃ）杂环，取代的杂环或杂环氧基；（ｄ）卤素；（ｅ）羟基；（ｆ）氰基；（ｇ）硝基；（ｈ）－Ｃ（Ｏ）Ｈ或－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［５］；（ｉ）－ＣＯ↓［２］Ｈ或－ＣＯ↓［ ２］Ｒ↑［５］；（ｊ）－ＳＨ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［５］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－ＯＨ，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－ＯＲ↑［５］，－Ｏ－...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N穆卢吉桑，JC巴里什，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]