通式（Ⅰ）化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］表示具有α－或β－构型的甲基；Ｗ表示价键或Ｃ↓［１－５］亚烷基；Ｘ表示叠氮基或任意取代的三唑基；以及Ａ＝表示具有１α－羟基化维生素Ｄ或其类似物的Ａ－环特征的亚环己基部分。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的维生素D类似物，更准确地讲是涉及1α-羟基维生素D3类似物，该类似物在17位上具有修改的侧链并显示出细胞调整活性。众所周知下式维生素D3在钙代谢过程中起着重要作用，有促进肠内钙和磷吸收，维持钙及磷的适当的血清水平以及在甲状旁腺激素存在下刺激钙从骨液隔室中释放入细胞外液之功能。 约20年前，人们认识到D族维生素在体内发生羟基化作用，其中在肝内发生25位上羟基化作用，在肾内发生1α位上羟基化作用，所生成的1α，25-二羟基代谢物为生物活性物质。该发现导致合成了多种维生素D的类似物。对这些化合物的研究表明1α-位上的羟基与24R-或25-位上的羟基对显示出对钙代谢具有基本作用的化合物或其代谢物而言是必需的。然而，如上所述，该羟基通常是首先被引入到体内，24R-或25位的羟基化作用比1α一位更易发生，如此羟基化的维生素D类似物的应用通过下述性质已证明其基本优点其增强的活性水平和其作用的以及随后从体内消去的快速性。应当理解1α-羟基化的维生素D衍生物对患有肾衰竭的病人具有特别益处。目前使用的羟基化维生素D类似物的实例包括天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素D3(该化合物在体内易发生25位羟基化)。其它已报道有使用价值的化合物包括1α，24R-二羟基维生素D3，上述化合物的D2类似物以及在24-，26-，和/或27-位上载有氟原子的1α，25-二羟基类似物(参见De Luca和Schnoes，Ann.Rev.BioChem，(1983)52，pp411-439和De Luca等，Top Curr.Chem.(1979).83，PPI-65)。最近几年，人们已认识到天然代谢物1α，25-二羟基维生素D3对细胞代谢具有更多的作用。这些细胞调整作用包括刺激细胞成熟和分化(Tanaka等，BioChem.J.(1982)，204，PP 713-719；Amento等，J.Clin，Invest.(1984)，73，PP731-739；Colstom等，En-docrinology(1981，108，PP1083-1086；Abe等，Proc.Nat.Acad.Sci.(1981)，78，PP 4990-4994)和免疫抑制作用(如抑制白介素II产物)(Rigby Immunology Today(1988)，9，PP 54-58)。更近几年，已观察到1α，25-二羟基维生素D3的免疫增强作用，并发现该化合物能刺激杀菌氧代谢产物的形成和白细胞的趋化性应答(例如参见Cohen等，J.Immunol.(1986)，136，PP 1049-1053)。众所周知白细胞在体内抵御各种感染的过程中起着重要作用(例如参见Roitt，Brostoff和Male，“Immunology”，2nd Ed，(1989)，C.V.Mosby，St.Louis，Sec 16.10-16.13和17.4-17.5)，如通过附着和吞噬侵入有机体进行(趋化性应答)和/或通过产生超氧化物和/或其它毒性氧代谢物进行。已知这种应答也可被促细胞分裂剂如辅致癌Phorbal酯和γ-干扰素刺激，上述促细胞分裂剂的结构明显不同于维生素D类似物。根据对细胞代谢的这些作用，1α，25-二羟基维生素D3原则上在多个领域如治疗牛皮癣，炎症和自身免疫病，瘤形成和增生，作为感染(尤其是细菌，病毒和真菌感染)的化学疗法中的辅助剂，以及其它涉及单核吞噬细胞的治疗用药程式方面具有治疗能力。1α，25-二羟基维生素D3和1α-羟基维生素也被建议用于治疗高血压(Lind等，Acta Med.Scand.(1987)，222，PP 423-427)和糖尿病(I-nomata等人，Bone Mineral(1986)，1，PP187-192)。此外，已有人提议1α，25-二羟基维生素D3可促进头发生长(Lancet，4 March1989，P478)，可用于治疗痤疮(Malloy等人，Tricontinental Meet-ing for Investigative Dermatology，Washington，1989)，以及可促进神经生长因子的形成并在患有老年痴呆症的老年病人以及动物的模型中能改善识别能力。也有报道称维生素D类似物具有抗孕酮活性，抑制血凝块和溶解纤维蛋白活性。然而，由于足以产生如所希望的细胞调整，免疫抑制或免疫增强作用的剂量水平趋向于导致不能接受的血钙过多症，故1α-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3对钙代谢的强有力作用通常阻碍上述用途。这导致合成新类似物的尝试。这些新类似物对钙代谢具有降低作用，但对细胞代谢仍显示出所希望的作用。已有有关新类似物的报道，这些类似物至少在中等程度上显示出这种活性强度差。例如化合物MC-903(Calcipotriol)，该化合物为24-位上带有环丙基的22，23-不饱和1α，24R-二羟基维生素D3，其中24位上的环丙基替代了胆甾烷侧链常见的C25-C27构型，并且该化合物现在被用于治疗牛皮癣。据报道该化合物显示出在强度上可与1α，25-二羟基维生素D3相比的细胞成熟作用，同时显示出较低的血钙过低效应(Calverley，Tetrahedron(1987)，43，PP4609-4619；和Holick，Arch.Dermatol(1989)，125，PP1692-1696)。类似的报道还有1α，25-二羟基维生素D3的类似物，如22-氧杂类似物(Abe等，Endocirnology(1989)，124，PP2645-2647)，24-和26-高类似物(Ostrem等，J.Biol.Chem.(1987)262，PP14164-14171)，16-脱氢-23，24--乙炔基类似物(zhou等，Blood(1989)74，PP82-93)以及19-去甲-10-二氢类似物(Perl-man等，Tetrahedron Lett.(1990)PP1823-1824)。为了得到增大的诱导分化活性和血钙过多效应之间的强度差，已被研究的其它1α，25-二羟基维生素D3类似物包括23-氧杂，23-硫杂和23-氮杂衍生物(Kubodera等，Chem.Pharm Bull，(1991)，39，PP3221-3224)载有不同大小侧链的22-氧杂类似物Kabadera等，Chem Pharm，Bull.40，PP1494-1499)，和20-表类似物(Binderup)等，Btochemical Pharmacology(1991)，42，PP1569-1575)。按照这些公开文献的内容，不大可能推断出哪些化合物将显示出细胞调整活性(或任何这种活性的水平)或者决定导致有关细胞调整和钙代谢活性的强度差的因素。例如，已观察到诱导分化活性与侧链长度或亲水性之间没有严格关系。大多数结果表明靠近胆甾烷类侧链尾端的羟基或其同系基团的存在对化合物能够显示有显著细胞调整活性是必需的。然而，Os-trem等人的发现(OP.Cit)表明仅含有短具未取代的17位侧链的类似物(如在高-或双-高-孕甾烷中的异丙基或仲丁基)显示出十分显著的诱导分化活性并且比相应的载有侧链羟基的短侧链化合物的活性更强。大量推荐类似物不仅显示出本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：R·H·赫西，M·拉姆戈帕尔，G·S·雷迪，S·K·S·塞蒂，
申请(专利权)人：医学与化学研究所，
类型：发明
国别省市：
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